うっ血性心不全治療薬としてのACE/NEP同時阻害薬の開発研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557226
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 吉田 真 東北大学, 薬学部, 助手 (90201011)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 草場 美津江 東北大学, 薬学部, 助手 (50175311) ; 比佐 博彰 東北大学, 薬学部, 助教授 (60192712) ; 佐藤 進 東北大学, 薬学部, 教授 (80004604)
• Keywords: 変換酵素 / ニュートラルエンドペプチダーゼ / BMS-182657

Research Abstract

本研究課題は、angiotensin-converting enzyme(ACE)とneutral endopeptidase(NEP)の活性部位構造の類似性に着目し、単独で両酵素に対する阻害作用を持つDual Inhibitorsのうっ血性心不全治療薬としての開発を目的としている。今年度は、薬物の両酵素阻害作用の薬理学的特徴を捉えるため、代表的なDual InhibitorであるBMS-182657(BMS)の降圧および利尿作用について、正常血圧ラット(Wistar)・高血圧自然発症ラット(SHR)・2腎性1狭窄高血圧ラット(2K-1C) ・DOCA-salt高血圧ラット(DOCA)・Dahl食塩感受性ラット(DS)を用いて検討した。さらにDSを用いて、心房性ナトリウム(Na)利尿ペプチド拮抗薬であるHS-142-1(HS)前処置下のBMSおよびACE阻害薬Alaceprilの血圧及び腎機能に対する影響を比較検討した。
BMS(5mg/kg+5mg/kg/hr、15mg/kg+15mg/kg/hr)の静脈内投与により、平均血圧は全てのモデル動物において顕著に低下した。しかし、2K-1Cでは投与後30分からほぼ最大に降圧し持続したが、他のモデルでは経時的な低下が観察された。また、2K-1Cを除きBMSにより尿量尿中Na排泄量は顕著に増加した。尿浸透圧はWistar.SHR.DOCAで低下したがDSで上昇した。尚、これらの変化は尿中cGMP排泄量の増加および血中cGMPの上昇を伴った。
DSにおいて、HS前処置によりBMS投与による降圧は減弱され、尿量の増加を抑制したが、尿中Naの増加には影響を与えなかった。他方、Alacepril投与では顕著に降圧し、尿量を変化させず尿中Na排泄量を増加させた。
以上の結果より、BMSの作用は各高血圧モデルにおけるACE阻害またはNEP阻害による感受性の差異に起因することが推測され、いずれのモデルにおいても顕著な降圧作用ならびに水・ナトリウム利尿作用を有することが示された。次年度は心不全モデル動物に対する影響を検討して、うっ血性心不全治療薬としての薬理学的プロフィールを明らかにする予定である。