1999 Fiscal Year Annual Research Report
ミトラガイナ属アルカロイドを先導物質とした新規オピオイド作用薬の開発研究
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10557229
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
高山 廣光 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90171561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀江 俊治 千葉大学, 薬学部, 講師 (50209285)
渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124)
相見 則郎 千葉大学, 薬学部, 教授 (30009170)
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| Keywords | ミトラガイナ属 / ミトラガイニン / インドールアルカロイド / オピオイド作用薬 / 鎮痛 / オピオイド受容体 / 構造活性相関 |
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| Research Abstract |
タイ・マレーシアでモルヒネ代用薬として伝承的に用いられてきたアカネ科植物Mitragyna speciosaに含有されるインドールアルカロイドを先導化合物として、モルヒネとは全く骨格の異なる有用なオピオイド作用薬の開発研究を企画し、今年度は下記の成果を得た。
1.Mitragyna speciosa含有主塩基のMitragynineを用いた医薬化学的研究を行うため、タイ産植物からその大量分取を行った。
2.マレーシア産植物の微量塩基をさらに検索し、新規アルカロイドMitralactonine類の発見と、それらの不斉全合成による構造決定に成功した。
3.主塩基Mitragynineを先導物質として、特に、生体内において、レセプターサブタイプに選択的で強力なオピオイドレセプター刺激作用を発現する新規有用化合物の創製を目指しMitragynineの各種誘導体を多数合成し、薬理活性評価に付した。その結果、
1)9位メトキシ基のメチル基を除去してフェノール型化合物に変換すると活性は低下する。しかし、本化合物はパーシャルアゴニストとして働くユニークな性質を有することが明らかとなった。
2)7-Hydroxy体とpseudoindoxyl体が共にモルヒネを凌ぐ強力な鎮痛活性を示すことが見いだされた,特に、前者は、皮下および経口投与においてもモルヒネの約4倍強い鎮痛作用を発揮することが明らかとなり、今後、オピオイド性鎮痛薬開発における新しいリード化合物となりうることを見いだした。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] Hiromitsu Takayama: "Isolation and Asymmetric Total Synthesis of a New Mitragyna Indole Alkaloid, Mitralactonine"J. Organic Chemistry. 64・6. 1772-1773 (1999)
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[Publications] Leonald T. Yamamoto: "Opioid Receptor Agonistic Characteristics of Mitragynlne Pseudoindoxyl in Comparison with Mitragynine Derived from Thai Medicinal Plant"General Pharmacology. 33・1. 73-81 (1999)
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[Publications] Kazuo Watanabe: "Pharmacologycal Propaties of Some Structurally Related Indole Alkalmids Hirsutine and Mitragynine, with Ca^<2+> Antagonistic and Opioid-like Effects"Pharmacological Research on Traditional Herbal Medicines. 163-177 (1999)
