1998 Fiscal Year Annual Research Report
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10557231
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
影近 弘之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20177348)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
首藤 紘一 厚生省, 国立医薬品食品衛生研究所・医薬品医療機器審査センター, センター長
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| Keywords | 核内受容体 / レチノイン酸 / レチノイド / レチノイドシナジスト / チアゾリジン |
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| Research Abstract |
細胞分化・増殖の特異的調節因子として知られているレチノイン酸の核内受容体RARおよびRXRに対する特異的リガンドのデザイン、合成を行い、そのレチノイドもしくはレチノイド作用制御活性を評価した。まず、本研究者が見いだした芳香族レチノイド(RARアゴニスト)の構造活性相関をRXRリガンドの設計に応用し、強力なレチノイドシナジスト活性をもつジフェニルアミン誘導体を見いだした。これらの化合物はヒト白血病細胞を用いた分化誘導検定系において、それ自身は活性を持たないが、レチノイドの作用を著しく増強した。このレチノイドシナジスト活性はジフェニルアミン骨格の窒素原子上もしくは芳香環上の置換基によって影響を受け、例えば窒素原子上への炭素数3〜5程度の嵩高いアルキル基(イソプロピル基やシクロプロピルメチル基など)の導入が高活性をもたらした。一方、より嵩高い置換基であるベンジル基やn-ヘプチル基を持つ化合物は逆にレチノイドの分化誘導作用を濃度依存的に抑制した。RARおよびRXRを用いた転写活性化試験の結果、レチノイドシナジスト作用を示すジフェニルアミン誘導体はRXR選択的アゴニストであった。
ついで、レチノイドの構造に必須な官能基であるカルボキシル基をチアゾリジン環で代替した化合物を合成したところ、レチノイン酸もしくは芳香族アミド骨格を持つレチノイドにチアゾリジン環を導入した化合物がレチノイド活性を有することがわかった。ある種のチアゾリジン誘導体は核内受容体の一つであるPPARのリガンドとなることも報告されており、新規チアゾリジン誘導体が核内情報伝達系において特徴的な作用を発揮すると考えられる。
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[Publications] Kiminori Ohta: "Potent Retinoid Synergisfs with A Diphanyl amine Skeleton" Bio.Pharm.Bull.21(5). 544-546 (1998)
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[Publications] Masayuki Ebisawa: "Novel Thiazolidinedivne Derivatives with Retinoid Synergistic Activity" Bio.Pharm.Bull.21(5). 547-549 (1998)
