血管周囲神経機能改善を作用機序とする抗高血圧薬の評価法確立に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557244
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 川崎 博己 岡山大学, 薬学部, 教授 (60125151)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒崎 勇二 岡山大学, 薬学部, 助教授 (90161786)
• Keywords: 血管拡張性神経 / 交感神経 / 抗高血圧薬薬 / 長期投与 / 抵抗血管 / 自然発生高血圧ラット

Research Abstract

8週齢高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、各種抗高血圧薬を飲料水に溶解して与え7週間投与した。抗高血圧薬としてカルシウム拮抗薬(Ca拮抗薬;nicardipine,amlodipine).アンジオテンシン(A)変換酵素(ACE)阻害薬;enalapril,temocapril)、AII受容体拮抗薬(TCV-116)、血管拡張薬(hydralazine)を選択した。15週齢時に麻酔下に頚動脈血圧を測定した結果、抗高血圧薬投与群のいずれにおいても有意な血圧下降が観察された。次にこれらの抗高血圧薬長期投与ラットの摘出腸間膜動脈灌流標本を作製し、その灌流圧を血管緊張度変化として測定した。経壁電気刺激による交感神経性血管収縮反応はCa拮抗薬,ACE阻害薬,AII受容体拮抗薬投与群では無処置SHRに比較して小さかったが、血管拡張薬投与群では著明な変化は観察されなかった。交感神経伝達物質noradrenaline(NA)の神経性遊離はCa拮抗薬、ACE阻害薬投与群で抑制されていた。これらの結果、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、AII受容体拮抗薬の長期投与は交感神経伝達を抑制することが確認された。次に、経壁電気刺激によるCGRP含有血管拡張性神経(CGRP神経)性の血管弛緩反応はACE阻害薬およびAII受容体拮抗薬投与群では無処置SHRに比較して有意に大きかった。しかし、Ca拮抗薬と血管拡張薬投与群では変化は見られなかった。神経刺激によるCORPの遊離はACE阻害薬投与群において有意に大であった。acetylcholine(ACh)による血管内皮細胞依存性の血管弛緩反応はACE阻害薬、AII受容体拮抗薬投与群では大であったが、Ca拮抗薬投与群では小さかった。SHR脊髄後根節のCGRPmRNA発現量はWKYよりも減少していたが、抗高血圧薬のいずれも減少したSHRのCGRPmRNA発現量に影響しなかった。以上の結果、ACE阻害薬、AII受容体拮抗薬の長期投与はCORP神経機能および血管内皮細胞機能を促進する作用があることが認められた。その機序としてCGRP神経伝達機構の促進が考えられる。

Research Products

• [Publications] Kawasaki H 他 5名: "Long-term treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor restores reclated calcitonin gene-related peptide-containg vasodilator nerve function in mesenteric astoy of SHR" Japanese Journal of Pharmacology. 印刷中. (1999)
• [Publications] Takenaga M,Kawasaki H.: "Endogenous calutonin gene-related peptide suppresses vasoconstriction mediated by adrenergic nerves in rat mesenteric ressistance blood vessels." European Journal of Pharmacology. 印刷中. (1999)
• [Publications] 西條芳恵,川崎博己他2名: "SHRの抵抗血管周囲神経機能に対するアンジオテンシン(A)変換酵素(ACE)阻害薬長期投与の影響と休薬による変化" 臨床薬理. 30(1). 121-122 (1999)
• [Publications] 中妻章,川崎博己他5名: "SHRの抵抗血管周囲神経機能に及ぼすカルシウム拮抗薬長期投与の影響" 臨床薬理. 30(1). 125-126 (1999)