1999 Fiscal Year Annual Research Report
胃腸障害性の少ない非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の開発-COX-2選択的および一酸化窒素遊離型NSAIDを中心として-
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10557246
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
竹内 孝治 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00150798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 伸一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (90281500)
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| Keywords | 非ステロイド系抗炎症薬 / インドメタシン / 関節炎モデル / 胃損傷 / 小腸損傷 / 一酸化窒素 |
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| Research Abstract |
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の一つであるインドメタシンを用い、関節炎モデル動物における胃損傷発生の変化、ならびに正常ラットにおける小腸傷害性の基礎的検討を行い、以下の成績を得た。
1.インドメタシンの胃粘膜傷害性は関節炎モデルラットにおいて著明に増悪した。インドメタシン胃損傷の増悪は、NO合成阻害剤であるL-NAME、アミノグアニジンあるいはiNOS転写抑制作用を有するデキサメサゾンによって有意に抑制された。また、関節炎動物では、胃管腔内NO代謝物量ならびにプロスタグランジン(PG)の遊離量の増大が認められた。
2.インドメタシン誘起小腸損傷は抗菌物質であるアンピシリン、iNOS阻害薬であるアミノグアニジンおよびiNOS転写抑制薬のデキサメサゾンで防止されたことより、その発生機序に腸内細菌およびiNOS/NOの関与が示唆された。インドメタシン投与の3時間目以降の腸粘膜ではiNOS-mRNAの発現も観察され、同時に多量のNO産生も認められた。しかし、インドメタシン小腸損傷に対する非選択的NO合成阻害薬であるL-NAMEの作用は複雑であり、前処置による損傷の増悪と後処置による抑制が認められた。L-NAMEの前処置では、腸粘液や水分泌の低下、および腸内細菌の粘膜内浸潤の増加も観察された。NOは本損傷発生において二面的な役割を果たしており、cNOS/NOは粘膜恒常性の維持に貢献しており、またiNOS/NOは本損傷の増悪・進展に寄与するものと推察された。iNOS/NOの増悪作用に詳細については、今後の検討が必要である。
3.NO遊離型インドメタシン(NCX-530)は、インドメタシンと同等のCOX阻害および抗炎症作用を示すにも拘わらず、胃腸傷害性を殆ど示さず、また既存の胃潰瘍に対しても治癒遅延作用を示さなかった。
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[Publications] Takeuchi K.et al.: "Effects of COX-2 selective and NO-releasing NSAIDs on gastric ulcerogenic responses."Journal of Physiology and Phamacology. 49. 501-513 (1998)
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[Publications] KonakaA.et al.: "Nitric oxide,superoxide radicals and mast cells in Pathogenesis of indomethacininduced small intestinal lesions in rats."Journal of Physiology and Phamacology. 50. 25-38 (1999)
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[Publications] Kato S.et al.: "Changes in gastric mucosal ulcerogenic responses in rats with adjuvant artritis:Role of nitric oxide."Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 13. 833-840 (1999)
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[Publications] KonakaA.et al.: "Roles of enterobacteria,nitric oxide and neutrophil in pathogenesis of indomethacin lesions in rats."Pharmacological Research. 40. 517-524 (1999)
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[Publications] TanakaA.et al.: "Dual actenesis of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats."Journal of Physiology and Phamacology. 50. 405-417 (1999)
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[Publications] Takeuchi K.et al.: "Gastrointestinal sparing anti-inflammatory durgs-Effects on ulcerogenic and healing responses-."Current Pharmaceutical Design. (in press).
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[Publications] Kato S.et al.: "Alteration in gastric mucosal susceptibility to ulcerogenic stimulation in adjvant arthritis rats."Alimentary Pharmacology and Therapeutics. (in press).
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[Publications] 鵜川 英樹 (共著): "胃損傷の発生および治癒に対する一酸化窒素遊離型アスピリンの影響"Cyto-protection&biology. 17. 65-69 (1999)
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[Publications] 古仲 晃(共著): "インドメタシン誘起小腸傷害の発生と一酸化窒素、好中球、活性酵素および肥満細胞の関連"Cyto-protection&biology. 17. 71-74 (1999)
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[Publications] 田中 晶子 他(共著): "胃粘膜防御機構におけるカプサイシン感受性知覚神経の役割"医薬ジャーナル社(三輪 剛 監 竹内 孝治 編). 131 (1999)
