1998 Fiscal Year Annual Research Report
がん細胞の分化に伴うエンドセリン受容体の発現調節機構
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10670084
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
二宮 治明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (80212124)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 安雄 京都大学, 医学研究科, 助手 (80293877)
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| Keywords | エンドセリン / 受容体 / がん / アポトーシス |
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| Research Abstract |
本年度は、癌細胞におけるendothelin(ET)のシグナル伝達機構を研究し、ET-1はヒトメラノーマ細胞A375にアポトーシスを誘導することを見い出した。この効果は、double thymidine blockにより細胞をG1/S境界期に同期した時に最も顕著に認められ、癌抑制遺伝子p53の発現亢進(ubiquitin経路での分解の低下)とその核内移行を伴う。この時、生き残った細胞の細胞周期の進展は変化しないが、明らかな形態変化をきたした。蛍光標識ET-1を用いたflow cytometryにより、G1/S境界期に同期した細胞ではETB発現量が非同期の細胞の5倍以上に増加していた。そこで、非同期の細胞にETBcDNAをマイクロインジェクションし、ETB発現量を増加させたところ、G1/S境界期に同期した細胞と同様の反応(アポトーシスまたは形態変化)が認められた。これらの結果は、ETB活性化により、p53の誘導を伴いアポトーシスに到るシグナル伝達系が動員されることを示している。またこのシグナル伝達系の動員には、細胞一個あたりのETB受容体数がthresholdとなっており、細胞周期のある一定の時期にのみ活性化されるらしい。G蛋白質共役型受容体の活性化により培養細胞にアポトーシスが誘導される現象は、angiotensin II receptor type 2,somatostatin receptor type 3ですでに報告があり、ETBは3番目の例である。また、細胞ひとつひとつの受容体発現量により、同じ濃度のリガンドに対する分化、増殖といった反応が異なってくる例は、epidermal growth factor受容体などで知られているが、G蛋白質共役型受容体については、これが初めての例であると思われる。本研究では、さらに、細胞一個あたりのETB3発現量が細胞周期依存性に変化することが示されており、細胞周期による細胞の反応性の変化にひとつの説明を与えた。
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[Publications] Okamoto Y.et al.: "Cysteine residues in the carboxy1-terminus of human endothelin_B are critical for its coupling with G proteins." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 31. S230-232 (1998)
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[Publications] Okazawa M.et al.: "Endothelin-induced apoptosis of A375 melanoma cells." Journal of Biological Chemistry. 273. 12584-12592 (1998)
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[Publications] Ninomiya H.et al.: "Paracrine endothelin signaling in the control of basal cell proliferation in guinea pig tracheal epithelium." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 286. 469-480 (1998)
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[Publications] Zhang X.F.et al.: "Role of nonselective cation channels as Ca^<2+> entry pathway in endothelin-1-induced contraction and their suppression by nitric oxide." European Journal of Pharmacology. 352. 237-245 (1998)
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[Publications] Inui T.et al.: "Selective activation of excitation-contraction coupling pathways by ET_<Aa> and ET_B receptors in guinea pig tracheal smooth muscle." British Journal of Pharmacology. 126. 893-902 (1999)
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[Publications] Shimizu H.et al.: "Adhesion of cultured bovine aortic endothelial cells to laminin-1 mediated by dystroglycan." Journal of Biological Chemistry. (in press).
