非ペプチド性δ受容体作動薬の立体選択的数種薬理作用とδ受容体の機能

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670100
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 鈴木 勉 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90130757)
• Keywords: (-)-TAN-67 / (-)-TAN-67 / δオピオイド受容体 / 抗侵害作用 / 鎮痛耐性 / 報酬効果 / ドパミン / マイクロダイアリシス

Research Abstract

最近日本で合成された非ペプチド性δ受容体作動薬(+/-)/TAN-67とその光学活性体(-)-および(+)-TAN-67の抗侵害作用および脳内アミンの変化を中心に検討した。(-)-TAN-67は脳室内および髄腔内投与により輻射熱法で有意な抗侵害効果を示し、この抗侵害効果はδ受容体拮抗薬の脳室内および髄腔内投与でそれぞれ拮抗された。したがって、(-)-TAN-67は脳室内および髄腔内のδ受容体を介して鎮痛作用を示していることが明らかになった。また、(-)-TAN-67の脳室内投与による抗侵害効果はγ-アミノ酪酸(GABA_A)受容体拮抗薬ビククリンの髄腔内投与により抑制され、δ受容体拮抗薬では影響を受けなかったことから、(-)-TAN-67の抗侵害効果発現には下行性GABA神経系が重要な役割を果たしていることが示唆できる。一方、(+)-TAN-67を髄腔内投与すると明らかに侵害反応を示し、この侵害反応はGABA_AおよびGABA_B受容体作動薬(ムシモールおよびバクロフェン)により有意に抑制された。さらに、(-)-TAN-67および非競合的NMDA受容体拮抗薬ジゾシルピンの前処置によっても有意に抑制された。これらのことから、(+)-TAN-67はGABA_Aおよびδ受容体に拮抗的に作用し、その結果としてグルタミン酸が遊離して侵害反応を発現するものと考えられる。さらに、GABA_B受容体はシナプス前膜に存在し、グルタミン酸の遊離を抑制的に制御していることが示唆できる。また、(-)-TAN-67誘発抗侵害作用には鎮痛耐性が形成され、さらに(-)-TAN-67は条件づけ場所嗜好性試験で報酬効果を示すことも明らかにした。一方、ラットの側坐核にプローブを植え込み、遊離されるドパミンおよびその代謝物をマイクロダイアリシスにより測定したところ、(-)-および(+)-TAN-67は共に側坐核におけるドパミン遊離を促進した。しかし、(-)-TAN-67誘発ドパミン遊離はδ受容体拮抗薬により有意に抑制されたが、(+)-TAN-67誘発ドパミン遊離には有意な影響を及ぼさなかった。

Research Products

• [Publications] 鈴木 勉: "疼痛下におけるモルヒネの依存性とそのメカニズム" 癌患者と対症療法. 9. 67-72 (1998)
• [Publications] Tsutomu Suzuki: "Role of the κ-opioid system in the attenuation of the morphine-induced place preference under chronic pain." Life Sciences. 64. PL1-7 (1999)
• [Publications] Tsutomu Suzuki: "Effects of the non-competitive NMDA receptor antagonist ifenprodil on the morphine-induced place preference in mice" Life Sciences. 64. PL151-156 (1999)