慢性関節リウマチ滑膜におけるHoxd-9遺伝子の意義

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670180
• Research Institution: The Kitasato Institute
• Principal Investigator: 蓮沼 智子 社団法人北里研究所, 臨床薬理研究所, 研究員 (60267630)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西岡 久寿樹 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (60049070)
• Keywords: 慢性関節リウマチ / 滑膜細胞 / 増殖 / Hoxd-9遺伝子 / HTLV-I tax / bFGF

Research Abstract

慢性関節リウマチ(RA)は全身の関節に生じる慢性多発性関節炎である。その病因は未だ明らかではないが、滑膜固有細胞の異常増殖がひとつの重要な原因であることは現在まで我々が発表してきた研究から明らかである。RAの発症には滑膜細胞の腫瘍化が大きな役割を演じていることが考えられるが、その腫瘍化のメカニズムを解明するために、我々は個体発生に必須な転写因子であるHox遺伝子と滑膜増殖の関連について検討を行った。我々が行ったマウス胎児の関節形成時期の病理学的検討から、Hoxd-9遺伝子が関節形成に深く関わっている事からこの遺伝子に注目し、この発現動態についてRA疾患モデル動物の一つであるHTLV-Iトランスジェニックマウスの罹患関節部位で検討した。その結果、罹患滑膜ではHoxd-9遺伝子の著明な発現がRT-PCR法などで明瞭に確認できたがコントロールマウス滑膜では確認できなかった。さらに、ヒトでの検討でも、RA滑膜組織ではHoxd-9遺伝子およびタンパクの発現が著明にみとめられたが、コントロールとして検討した変形性関節症(OA)の滑膜では発現が認められなかった。このHoxd-9遺伝子が実際に滑膜細胞の増殖を引き起こす原因遺伝子となっているかどうか検討するため、Hoxd-9遺伝子をOA滑膜細胞に導入したところ、明らかな増殖能の増強が認められた他、それらの細胞は足場非依存性も獲得していた。さらにこれらの細胞ではbFGFの産生が亢進しており、c-fos遺伝子の発現の増強も認められた。また、luciferase assayによりHoxd-9遺伝子はbFGF、tax遺伝子およびHoxd-9遺伝子自身によってもその発現を増強させることが判明した。以上の結果から、RAの腫瘍様滑膜増殖にHoxd-9遺伝子が強く関わっている事が示唆された。

Research Products

• [Publications] ND Khoa,T Hasunuma,T Kobata,T Kato,K Nishioka: "Expression of murine Hoxd9 during embryonic joint patterning and in human lymphotropic virus type I tax transgenic mice with arthropathy resembling rheumatoid arthrits"Arthritis & Rheumatism. 42. 686-696 (1999)
• [Publications] ND Khoa,M Nakazawa,T Hasunuma,T Nakajima,H Nakamura,T Kobata,K Nishioka: "Potential role of Hoxd9 in synoviocyte proliferation."Arthritis & Rheumatism. (in press).