1998 Fiscal Year Annual Research Report
アレルギー発症を制御するTh2細胞の分化誘導の分子機構に関する研究
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10670311
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
中山 俊憲 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50237468)
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| Keywords | アレルギー / Th2 / IL-4 / ヘルパーT細胞 / Ras / ドミナントネガティブ |
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| Research Abstract |
本年度の研究によって、TCRの下流のRaS/ERKMAPKの経路の活性化がTh2細胞の分化に必須であることがわかった(Yamashita et al.PNAS96:1024,1999)。
Rasのドミナントネガティブトランスジェニックマウスを用いて、実験を行った。Th1/Th2の分化誘導については、OVA特異的TCRTgマウス(DO10 Tg)とかけ合わせた後、in vitroで抗原提示細胞とともにペプチド抗原刺激を行った後、5日後に細胞内のIL-4やIFNγの産生をフローサイトメトリーでsingle cellレベルで検出した。また、in vivoでの抗原特異的Th1/Th2の分化誘導については、TNP-KLHやTNP-OVAを免疫し、血清中の抗原特異的Ig濃度、特にTh1依存性のIgクラス(IgG2a)とTh2依存性のIgクラス(IgG1,IgE)などを測定した。その結果、どちらの系においてもRasのドミナントネガティブトランスジェニックマウスでは、Th2細胞の分化が障害を受けることが分かった。一方、Th1細胞の分化は障害を受けず、むしろ増強したことが明らかになった。従って、Th2の分化の障害に加えて、Th2細胞になるべき細胞が前になってしまったことが考えられた。さらに、ERKMAPK経路のMEKの特異的抑制剤(PD98059)を用いて、in vitroでのTh1/Th2の分化誘導を行うと、やはり、Th2細胞の分化が障害を受けTh1細胞の分化に増強がみられた。ドミナントネガティブトランスジェニックマウスと特異的抑制剤を用いた実験結果から、TCRの下流のRas/ERKMAPKの経路の活性化がTh2細胞の分化に必須であることが明らかになった。
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[Publications] Hasegawa,A.: "Regulation of T cell autoreactivity to MHC class II by controlling CD80(B7-1)expression on B cells." Int.Immunol.10. 147-158 (1998)
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[Publications] Yamashita,M.: "Requirement for p56^<lck> tyrosine kinase activation in T helper subset differentiation." Int.Immunol.10. 577-591 (1998)
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[Publications] Kawano,T.: "Natural killer-like nonspecific tumor cell lysis mediated by specific ligand-activated Va14.NKT cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95. 5690-5693 (1998)
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[Publications] Shimizu,C.: "A novel immunosuppressant, FTY720 increases the efficiency of a superantigen-induced peripheral T cell deletion whilst inhibitting negative selection in the thymus." Immunology. 94. 503-512 (1998)
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[Publications] Nakayama,T.: "TCR-mediated signal transduction pathways that control helper T cell differentiation:Requirement for activation of Lck tyrosine kinase and Ras/MAPK pathway in Th2 cell differentiation." 10th International congress of in Immunology. International Proceedings Division Co.,Bologna,Italy.589-593 (1998)
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[Publications] Kubo M.: "Involvement of JAK-STAT signaling cascade in T cell subset-specific expression of IL-4 gene." 10th International congress of in Immunology. International Proceedings Division Co.,Bologna,Italy.443-446 (1998)
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[Publications] Yamashita,M.: "TCR-mediated activation of Ras/MAPK pathway controls IL-4 receptor function and Th2 cell differentiation." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96. 1024-1029 (1999)
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[Publications] Kawano,T.: "A novel recognition motif of human NKT cell receptors for a glycolipid ligand." Int.Immunol.(in press).
