2000 Fiscal Year Annual Research Report
トリブチルスズによる細胞障害の分子機構、特に前初期遺伝子の関与について
| Project/Area Number |
10670331
|
|---|
| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health |
|---|
Principal Investigator |
松岡 雅人 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 助教授 (50209516)
|
|---|
| Keywords | トリブチルスズ / 前初期遺伝子 / MAPキナーゼ / シグナル伝達 / カドミウム / 水銀 / 有機スズ化合物 |
|---|
| Research Abstract |
ヒトT細胞株であるCCRF-CEM細胞を用いて,トリブチルスズ(TBT)および他の重金属の暴露による細胞毒性におけるMAPキナーゼの関与について検討した。
TBTの暴露量(0.25-2μM)に依存して、リン酸化型ERK(extracellular signal-regulated protein kinase)、JNK(c-Jun N-terminal kinase)、p38MAPK蛋白量の著明な増加がウェスタンブロッティング解析にて認められた。各リン酸化型MAPキナーゼ蛋白量は、TBTへの暴露15分後より増加し、4時間後までその増加は持続した。しかし、各総(リン酸化型・非リン酸化型)MAPキナーゼ蛋白量の変化は認められなかったことから、TBTは各MAPキナーゼの蛋白量自体には影響することなく、MAPキナーゼを活性化することが明らかになった。TBTは、その代謝物(ジブチルスズ、モノブチルスズ)や他の有機スズ化合物(トリメチルスズ、トリフェニルスズ、トリエチルスズ)と比較して、MAPキナーゼ活性化能が明らかに高かった。細胞内カルシウムキレート剤であるBAPTA/AMの前処理により、TBTによるMAPキナーゼ活性化は抑制され、さらに、その後の細胞死も明らかに軽減された。以上の結果から、細胞内カルシウムがTBT暴露リンパ球のMAPキナーゼ活性化に関与していること、c-jun等の前初期遺伝子群の発現を調節するMAPキナーゼシグナル伝達系活性化がTBTの細胞毒性発現に関与していることが考えられた。
また、カドミウムおよび無機水銀暴露リンパ球のMAPキナーゼも活性化され、このうち、カドミウムではERK経路が細胞死に関与していることを明らかにした。さらに、環状ノナケタイド化合物のLL-Z1640-2が重金属によるMAPキナーゼ活性化を抑制することを示した。
|
Research Products
(6 results)
-
[Publications] Matsuoka M. et al.: "Activation of c-Jun NH_2-terminal kinase (JNK/SAPK) in LLC-PK_1 cells by cadmium"Biochemical and Biophysical Research Communications. 251.2. 527-532 (1998)
-
[Publications] Matsuoka M. et al.: "Mercury chloride activates c-Jun N-terminal kinase and induces c-jun expression in LLC-PK_1 cells"Toxicological Sciences. 53.2. 361-368 (2000)
-
[Publications] Matsuoka M. et al.: "Increased cytotoxicity of cadmium in fibroblasts lacking c-fos"Biochemical Pharmacology. 59.12. 1573-1576 (2000)
-
[Publications] Yu Z. et al.: "Activation of mitogen-activated protein kinases by tributyltin in CCRF-CEM cells : Role of intracellular Ca^<2+>"Toxicology and Applied Pharmacology. 168.3. 200-207 (2000)
-
[Publications] Iryo Y. et al.: "Involvement of the extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) pathway in the induction of apoptosis by cadmium chloride in CCRF-CEM cells"Biochemical Pharmacology. 60.12. 1875-1882 (2000)
-
[Publications] Matsuoka M. et al.: "Inhibition of HgCl_2-induced mitogen-activated protein kinase activation by LL-Z1640-2 in CCRF-CEM cells"European Journal of Pharmacology. 409.2. 155-158 (2000)
