1999 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達抑制分子を用いた癌遺伝子導入ヒト細胞のアポトーシスと浸潤能の制御
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10670415
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| Research Institution | KYUSHU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
中野 修治 九州大学, 医学部, 講師 (40164248)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 稔 九州大学, 医学部, 助手 (40217906)
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| Keywords | がん遺伝子 / アポトーシス / シグナル伝達 / Focal Adhesion Kinase / rac / rho / 足場依存性喪失 / Srcチロシンキナーゼ / ras |
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| Research Abstract |
ヒト癌細胞の浸潤能とアポトーシスのシグナル伝達を明らかにし、これらのシグナル伝達抑制分子により、浸潤能とアポトーシスを制御することにより癌治療への応用を試みた。ヒトHAG-1細胞にシグナル伝達の要である活性型Ras,v-Srcを導入し、浸潤能とアポトーシスについて解析した。活性化Srcは浮遊状態におけるアポトーシスを回避させた。この機序はインテグリンと細胞骨格蛋白との間に介在するFocal Adhesion Kinase(FAK)のv-Srcによる恒常性のチロシンリン酸化によることが明らかとなった。srcチロシンリン酸化阻害剤であるハービマイシンAで処理するとFAKのリン酸化の阻害とともにアポトーシスが誘導された。更にFAKのアンチセンスでアノイキスが誘導されることを確認し、SrcによるFAKのチロシンリン酸化とアノイキス抵抗性に深い関連があることを見出した(J.Cell Biol.投稿中)。またアデノウイルスベクターに組み込んだDominant negative RasでRas機能を抑制したところ,Src導入細胞の造腫瘍性が消失したためv-srcによる癌化にはRas機能が必要であることがわかった(J.Cell.Physiol.印刷中)。この機序をRas下流のsmall GTP蛋白であるRac/Rhoが関与している可能性が示唆されたため、アデノウイルスベクターに組み込んだDominant negative RacでRac機能を抑制したところ、v-srcで癌化したHAG-1細胞の遊走能と浸潤能が抑制され、造腫瘍性も完全に消失した。このためv-srcによる癌化におけるRac機能の重要性が初めて示唆された(J.Cell Biol.投稿中)。
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[Publications] Fujishima H: "IFN alpha and gamma inhibit the neoplastic potential of v-src-transformed cells"International Journal of Cancer. 76. 423-429 (1998)
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[Publications] Masumoto N: "v-src induces cisplatin resistance by increasing the repair of cisplatin-DNA interstrand cross-links in human gallbladder adenocarcinoma cells"International Journal of Cancer. 80. 731-737 (1999)
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[Publications] Okuma K: "Host range of HTLV-1 analyzed by a cell fusion-dependent reporter gene activation assay"Virology. 254. 235-244 (1999)
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[Publications] Tokumitsu Y: "Prognostic significance of polo-like kinase in esophageal carcinoma."Int. J. Oncology. 15. 687-692 (1999)
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[Publications] Boudny V: "Expression of activated c-erbB-2 oncogene induces sensitivity to cisplatin in human gallbladder adenocarcinoma cells."Anticancer Research. 19. 5203-5206 (1999)
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[Publications] Tokumitsu Y: "Suppression of malignant growth potentials v-src-transformed human gallbladder adenocarcinoma cells by adenovirus-mediated dominant negative H-Ras"Journal of Cell. Physiology. 175(印刷中). (2000)
