慢性関節リウマチにおける好中球細胞死(アポトーシス)抑制因子の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670423
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 赤星 透 北里大学, 医学部, 講師 (70159325)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 住明 北里大学, 医学部, 助手 (80265595) ; 穂坂 茂 北里大学, 医学部, 講師 (80209220)
• Keywords: 好中球 / 慢性関節リウマチ / アポトーシス

Research Abstract

慢性関節リウマチでは、関節炎局所への著明な好中球浸潤が認められる。この好中球浸潤はRAの組織障害に重要な役割を担っている。RAでは、浸潤好中球アポトーシスは抑制され、好中球を介した炎症反応が亢進していると考えられる。そこで、本研究は、関節炎局所における好中球アポトーシス抑制因子を明らかにし、RAの炎症病態の解明とともに、好中球細胞死の制御による関節炎治療をめざすものである。本研究では、RA患者由来の滑膜細胞をIL-1で刺激し、培養上清中の好中球アポトーシス抑制因子を解析し、昨年度は以下の結果を得、論文として投稿した。
1.滑膜培養上清中には、複数の好中球アポトーシス抑制因子か見出されたが、そのなかで最も主要な好中球アポトーシス抑制因子はGM-CSFであった。2.他の抑制因子としては、PGE_2、TGF-beta、および分子量約25Kdの因子が確認された。この分子量25Kdの因子は、既知のサイトカインに対する抗体では中和されないことから、新規の因子である可能性があり、この因子の解明をめざして研究を継続している。現在、この因子を精製するために、滑膜細胞の大量培養を施工中である。3.滑膜細胞にNSAIDを添加すると、上清中の好中球アポトーシス抑制因子は減少することから、アラキドン酸代謝産物、特にPGE_2の関与が確認された。近年、PGE_2の受容体サブタイプが明らかとなっていることから、PGE_2受容体サブタイプによる好中球アポトーシスの制御を解析した。この解析により、EP4などを介したシグナルは好中球のアポトーシスを抑制し、逆にEP3を介したシグナルは、アポトーシスともネクローシスとも異なる好中球の細胞死を誘導することを明らかにした。このPGE_2による好中球細胞死の制御は炎症病態を考える上で重要であり、現在論文投稿中である。4.RAの治療に用いられている薬剤の好中球アポトーシスに及ぼす影響を解析した論文も現在投稿中である。

Research Products

• [Publications] Jiajia Liu: "Inhibition of neutrophil apoptosis by Verotoxin 2 derived from Escherichia coli O157:H7"Infection and Immunity. 67. 6203-6205 (1999)
• [Publications] 赤星 透: "好中球とアポトーシス"炎症と免疫. 8. 3-8 (2000)