1999 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患のB細胞異常活性化とT細胞による調節機能不全の分子生物学的解析-特にCD40リガンドの役割について
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10670428
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
広畑 俊成 帝京大学, 医学部, 助教授 (90189895)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳田 たみ子 帝京大学, 医学部, 助手 (80082204)
橋本 喬史 帝京大学, 医学部, 助教授 (30082142)
宮下 琢 帝京大学, 医学部, 助手 (00239401)
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| Keywords | 抗CD3抗体 / CD4+T細胞 / 免疫グロブリン / CD40リガンド / B細胞 / 免疫抑制薬 / ミゾリビン / サイクリンA |
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| Research Abstract |
これまでの検討において、抗CD3抗体刺激CD4+T細胞は活性化B細胞による免疫グロブリン産生を抑制することを示してきた。このシステムに抗CD40リガンド(CD154)抗体を添加すると逆に免疫グロブリン産生を増強することから、このT細胞によるB細胞の抑制においてもCD40-CD40リガンドの相互作用が必要であることが示唆されるに至った。本年度はまずこの点を確認するために、ヒトCD40リガンド-マウスCD8のfusion proteinがB細胞の免疫グロブリン産生に及ぼす影響について検討を行った。
固相化抗CD3抗体の存在下に、マイトマイシンC処理CD4+T細胞(T4 mito)とB細胞を72時間培養した後に、CD40リガンド-CD8 fusion proteinを添加した。ここに、抗マウスCD8抗体を添加すると、B細胞によるIgM及びIgGの産生は著明に抑制された。しかしながら、予めStaphylococcus aureus + IL-2で72時間活性化したB細胞に対しては、CD40リガンド-CD8 fusion proteinはむしろそのIgM及びIgGの産生を増強した。従って、CD40リガンド-CD40の細胞間相互作用以外に、B細胞の増殖分化を抑制するのに必要な別のシグナルがT細胞より供給されている可能性が強く示唆された。
さらに、ループス腎炎の治療薬として用いられる免疫抑制薬のミゾリビンもB細胞の活性化を抑制することが明らかになっている。その作用機序についてさらに詳細に検討した結果、ミゾリビンはB細胞のサイクリンAの発現をmRNAのレベルで抑制すること、さらにその機序の1つとして少なくともミゾリビンがサイクリンAのmRNAのstabilityを阻害することなどが明らかになった。従って、細胞周期回転の抑制がSLEのような自己免疫疾患の治療として有効であることが示唆された。
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[Publications] Hirohata S: "Human Th1 responses driven by IL-12 are associated with enhanced expression of CD40 ligand."Clin Exp Immunol. 115. 78-85 (1999)
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[Publications] Hirohata S: "The role of carrier protein in the sensitivity of enzyme-linked immunosorbent assay for antiribosomal P protein antibodies:further comment on the article by Yoshio et al."Arthritis Rheum. 42. 593-594 (1999)
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[Publications] Hirohata S: "Angioneogenesis as a possible elusive triggering factor in rheumatoid arthritis"Lancet. 353. 1331 (1999)
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[Publications] Hirohata S: "Synergistic inhibition of human B cell activation by gold soidum thiomalate and auranofin"Clin Immunol. 91. 226-233 (1999)
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[Publications] Hirohata S: "Inhibition of human B cell activation by a novel nonsteroidal antiinflammatory drug,indometacin farnesil"Immunopharmacology. 44. 245-254 (1999)
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[Publications] Hirohata S: "Enhanced interleukin-6 messenger RNA expression by neuronal cells in a patient with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus"Arthritis Rheum. 42. 2729-2730 (1999)
