1999 Fiscal Year Annual Research Report
消化管間葉系腫瘍の発生、進展におけるc-kit遺伝子機能獲得性変異の意義
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10670471
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
筒井 秀作 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
金山 周次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40185913)
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| Keywords | 消化管間葉系腫瘍 / c-kit / 平滑筋腫 / 突然変異 |
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| Research Abstract |
従来平滑筋腫あるいは平滑筋肉腫と呼ばれていた消化管間葉系腫瘍の多くは免疫組織学的に平滑筋の性質を有していないことからgastrointestinal stromal tumor(GIST)と呼ばれ、GISTは消化管に発生する間葉系腫瘍のなかで最も高頻度にみられる。私共は、GISTに癌原遺伝子c-kitが発現していることを発見し、GISTにおけるc-kit遺伝子の全coding regionを解析した。その結果、GISTにおいてc-kit遺伝子の傍細胞膜領域に点突然変異または欠失がみられることが明らかになった。
GISTにみられた変異を持つc-kit遺伝子をヒトの胎児腎細胞株である293T細胞へ導入したトランスフェクタントにおいて、リガンド非依存性にc-kitレセプターのチロシンリン酸化がみられ、イムノ複合体キナーゼアッセイにより恒常的なキナーゼの活性化がみられることが示された。さらに、変異c-kit遺伝子をIL-3依存性マウス前Bリンパ球細胞株であるBa/F3細胞へ導入したトランスフェクタントはIL-3非依存性の増殖能を持ち、トランスフェクタントをヌードマウスに移植することにより腫瘍形成能を有することが示された。以上よりGISTにみられるc-kit遺伝子の変異は機能獲得性突然変異であることが明らかになった。
外科的に切除されたGISTの約半数にc-kit遺伝子の変異を認め、遺伝子変異は傍細胞膜領域の11アミノ酸(Lys-550からVal-560)に集中してみられた。比較的小さいGISTではc-kit遺伝子の変異の頻度は少ないが、小さい腫瘍で経過観察した症例のうち急激に増大したGISTにおいてc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が認められた。c-kit遺伝子の変異はGISTの腫瘍の進展に重要な役割を担っていると考えられた。
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[Publications] Miyazaki Y.et al.: "Gastrin induces heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in rat gastric epithelial cells transfected with gastrin receptor"Gastroenterology. 116(1). 78-89 (1999)
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[Publications] Murayama Y.et al.: "Morphological and functional restoration of parietal cells in helicobacter pylori associated enlarged fold gastritis after eradication"Gut. 45(5). 653-661 (1999)
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[Publications] Kitamura S.et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor g induces growth arrest and differentiation markers of human colon cancer cells"Jpn.J.Cancer Res.. 90(1). 75-80 (1999)
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[Publications] Kitamura S.et al.: "PPAR gamma inhibits the expression of c-MET in human gastric cancer cells through the supression of Ets."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 265(2). 453-456 (1999)
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[Publications] Nagasawa Y.et al.: "Transformation and morphological changes of murine L cells by transfection with a mutated form of β-catenin"Cancer Res.. 59. 3539-3542 (1999)
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[Publications] Sawada-Hase N.et al.: "Enhanced CD40 expression and high IL-12 production by intestinal macrophages and peripheral blood monocytes in patients with Crohn's disease"Am.J.Gastroenterol.. (in press). (2000)
