新たな水・電解質代謝調節ホルモングアニリンファミリーの細胞生理・分子生物学的研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670489
• Research Institution: Miyazaki Medical College
• Principal Investigator: 松倉 茂 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (70030939)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417) ; 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• Keywords: uroguanylin / guanylin / cycilc GMP / guanylate cyclase / water-electrolyte

Research Abstract

uroguanylin(UG)は、腸と尿から単離された15アミノ酸よりなるペプチドで、腸と腎尿細管の上皮に存在するguanylate cyclase結合C型受容体(GC-C)を活性化し、細胞内cyclic GMPを増加させ、消化管では水・Na^+の吸収抑制とCFTR Cl^-チャネルを介するCl^-分泌を、また腎ではNaCl排泄と利尿を齎らす。ヒトのグアニリンとウログアニリン遺伝子は、第1染色体短腕上に隣接して位置し、約2.5キロ塩基対で3個のエキソンと2個のイントロンより構成される。両遺伝子は6.5キロ塩基対の間隔でタンデムに連結して存在し、遺伝子重複により形成されたと考えられた。5'上流の転写調節領域にはTATA boxやCAAT boxのプロモータ領域およびSp1、AP-1、AP-2などの転写調節タンパク結合部位が存在していた。ヒトで経口2%食塩水負荷により、尿中UGは約2.5倍に増加したが、経静脈的NaCl投与では変化なかった。NaCl 10g/日の食事摂取ではNaCl 7g/日に比べ尿中UGの有意な増加を認めた。ラット経口NaCl負荷で負荷15分後にUG遺伝子発現の増強を認めた。ラット腸灌流では、管腔内NaClに反応して管腔性と血行性にUG分泌が促進された。セロトニン陽性の腸内分泌細胞(EC cell)の管腔側と血管側にUGは染色された。血漿uroguanylin濃度は、心不全の臨床的重症度とよく相関し、心機能を評価する血液マーカーの1つであることを提示した。さらに心不全患者では、前室間静脈と大動脈および冠静脈洞と大動脈の間で血漿uroguanylin濃度の増加を認め、心不全時に心臓からuroguanylinが分泌され、体液負荷を減少させる方向で機能している可能性を示唆した。

Research Products

• [Publications] Fujimoto S,Kinoshita H,Hara S,Nakazato M,Hisanaga S,Eto T: "Immunohistochemical localization of uroguanylin in the human kidney"Nephron. 84. 88-89 (2000)
• [Publications] Fukae H,Kinoshita H,Fujimoto S,Nakazato M,Eto T: "Plasma concentration of uroguanylin in patients on maintenance dialysis therapy."Nephron. (in press).
• [Publications] Date Y,Nakazato M,Yamaguchi H,Kangawa K,Kinoshita Y,Chiba T,Ueta Y,Yamashita H.Matsukura S: "Enterochromaffin-like cell,a cellular source of uroguanylin in rat stomach."Endocrinology. 140. 2398-2404 (1999)
• [Publications] Kinoshita H,Fujimoto S,Fukae H,Yokota N,Hisanaga S,Nakazato M,Eto T: "Plasma and urine levels of uroguanylin,a new natriuretic peptide,in nephrotic syndrome."Nephron. 81. 160-164 (1999)
• [Publications] Chino N,Kubo S,Kitani T,Yoshida T,Tanabe R,Kobayashi Y,Nakazato M,Kanagawa K,Sakakibara S: "Topological isomers of human uroguanylin: Interconversion between biologically active and inactive isomers."FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
• [Publications] Nakazato M,Yamaguchi H,Date Y,Kangawa K,Goy M,Chino N,Matsukura S: "Tissu distribution,cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin."Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
• [Publications] Kinoshita H,Nakazato M,Fujimoto S,Eto T: "Biochemical Res"Significance of uroguanylin,a new natriuretic peptide,in renal diseases. 255-258 (2000)
• [Publications] 中里雅光: "消化管ホルモン"水・NaCl代謝調節に作用する新しい消化管ペプチドグアニリンファミリー. 9-14 (1999)