ヒスタミンH2受容体とヘリコバクター・ピロリとに焦点をあてた胃酸分泌機構の解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670512
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 斉藤 寿仁 東京女子医科大学, 医学部・内科, 講師 (50246609)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福嶋 康之 東京大学, 医学部・内科, 医員 ; 高橋 春樹 東京女子医科大学, 医学部・内科, 助手 (00246612) ; 平川 順子 東京女子医科大学, 医学部・内科, 助手 (40266854) ; 大塚 洋子 東京女子医科大学, 医学部・内科, 助手 (20307606)
• Keywords: ヒトヒスタミンH2受容体 / ヒスタミンH2受容体拮抗薬 / H2受容体拮抗薬の結合性 / ヘリコバクター・ピロリー / N^αメチルヒスタミン / ヒトH2受容体発現細胞系

Research Abstract

1、 ヒスタミンH2受容体発現系による解析
白血球から抽出したヒトヒスタミンH2受容体cDNAを組み込んだ発現ベクターをカルシウム・リン酸法でチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に導入し、10^5ヶの細胞当たり60〜120fmolのH2受容体を発現するクローンを作成した。このCHO細胞発現系を用い、臨床使用されているシメチジン、ラニチジン、ファモチジン及び、申請中のIT-066で結合持続性を検討した。ヒスタミン依存性のcAMP産生及び特異拮抗剤のTiotidineとの結合性に対する各種拮抗薬の抑制作用を評価したところ、シメチジン、ラニチジンは結合持続性は低く、ファモチジンは中程度、IT-066は強い結合特性を有していた。
2、 ヘリコバクター・ピロリ(H.P.)の酸分泌機構への直接作用
H.P.感染胃粘膜や胃液中に存在するN^aメチルヒスタミンがヒスタミンH2受容体に対し直接アゴニストとして働くことをヒスタミンH2受容体発現CHO細胞系を用いて確認した。N^aメチルヒスタミンはヒスタミンH3受容体アゴニストとして神経系、循環系の生理学的研究に用いられてきたため、H.P.感染胃粘膜で検出された際には、胃粘膜のエンテロクロマヒンライク(ECL)細胞のヒスタミンH3受容体に作用しECL細胞からのヒスタミン遊離を促進することで壁細胞の酸分泌を刺激すると考えられた。H2受容体発現CHO細胞発現系にN^aメチルヒスタミンを直接作用させ酸分泌刺激のセカンドメッセンジャーであるcAMP産生を検討したところN^aメチルヒスタミンはヒスタミンより強力なアゴニスト作用を有することが確認された。

Research Products

• [Publications] Saitoh Toshihito: "N^αMethyl-Histamine,a Helicobacter pylori metabolite,is a more potent H2 receptor agonist than Histamine" Gastroenterology. (suppl.)113・4. 4-4 (1998)
• [Publications] 福嶋 康之: "ヒスタミンH2受容体の多量体形成" Therapeutic Research. (suppl.)19・1. 197-200 (1998)
• [Publications] 大塚 洋子: "IT-066はヒトヒスタミンH2受容体に対し持続的結合能を有する" 日本消化器病学会雑誌. 95. 209-209 (1998)
• [Publications] 大塚 洋子: "各種ヒスタミンH2受容体拮抗剤の培養細胞発現ヒトヒスタミンH2受容体に対する作用" 日本消化器病学会雑誌. 95. 223-223 (1998)
• [Publications] 斉藤 寿仁: "N^αメチルヒスタミン刺激酸分泌亢進に対するシメチジンの効果" Therapeutic Research. (suppl.)20・1. 186-189 (1999)
• [Publications] Fukushima Yasushi: "Localization of the Histamine H2 Receptor,a Taget for Anti-Ulcer Drugs in Gastric Parietal Cells" Digestion. (印刷中). (1999)