セルロプラスミン欠損症における遺伝子異常と発症機構の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670581
• Research Institution: HAMAMATU UNIVERSITY SCHOOL OF MEDECINE
• Principal Investigator: 宮崎 裕明 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90221613)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 良知 浜松医科大学, 医学部, 助手 (90303560)
• Keywords: セルロプラスミン / 遺伝子異常 / フリーラジカル / 鉄 / 脂質過酸化 / 髄液 / スーパーオキシドジスムターゼ / 遺伝子頻度

Research Abstract

セルロプラスミン欠損症(以下、本疾患という)は新たな遺伝性鉄代謝異常症で、無セルロプラスミン血症と脳、肝臓をはじめとする全身の諸臓器への鉄の過剰蓄積を来す。我々は既に本疾患の原因が、セルロプラスミンの遺伝子異常であることを明らかにして来た。
今回は、本疾患の遺伝子頻度を算定するために、静岡県中西部の健康診断を受診した男女約72万人から無作為抽出した4,990名について遺伝子変異を検討した。方法は、血漿セルロプラスミン値でスクリーニングし、19.3mg/dl未満の41名について、各エキソン毎に PCR-SSCPを行い、サブクローニングした後塩基配列を決定した。その結果、1名のホモ接合体と5名のヘテロ接合体を同定した。遺伝子変異は、浜松型1名、長崎型3名と新たにエキソン14の1 bp deletion(アミノ酸809,G:nt2482)を持つ2名を発見した。これよりGene frequencyは、70x10^<-5>と算定された。また、近親婚がない場合は、ホモ接合体の遺伝子頻度は約200万人に1人、ヘテロ接合体は約30万人に1人であることがわかった。
また、富山県で発見されたパーキンソニズムを主徴とした新たな本疾患の一家系において、エキソン11の1 bpのdeletion(G:nt 2068)の遺伝子変異(truncation)を同定した。
セルロプラスミンはそのフェロオキシダーゼ活性により強力な抗脂質過酸化作用を有しており、鉄やフェリチンは脂質過酸化を促進することが分かっている。すでに本疾患患者の血漿では脂質過酸化の亢進を認めており、今回は髄液で検討した。その結果、髄液の鉄濃度はホモ接合体で3-9倍に増加しており、神経症状の程度と平行している傾向が認められた。更に、鉄濃度の増加は過酸化脂質の増加と正の相関を示した。また、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の増加、中でもMnSODの著明な増加をホモ接合体で認めた。

Research Products

• [Publications] Miyajima H et al: "CSF abnormalitics in patients with aceruloplasminemia"Neurology. 51・4. 1188-1190 (1998)
• [Publications] Miyajima H et al: "Estimatin of gerne frequency of aceruloplasminemia in Japan"Neurology. 53・3. 617-619 (1999)
• [Publications] kohno S ct al: "Acerulaplasminemia with a novel mutation is associated with parkinsonism"Neurogenct. (in press). (2000)