アミロイドβ蛋白(Aβ)沈着過程で出現するAβ顆粒陽性グリア細胞の意義の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670618
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 秋山 治彦 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (20231839)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / ミクログリア / Aβプロセッシング

Research Abstract

ラット新生仔脳由来の一次培養ミクログリアを用いた実験で,Aβ取り込みに関するミクログリアの性質について,次のような点が明らかになった.
10%ウシ胎仔血清(加熱処理)存在下で,ヒトAβ1-40は32mg/mlの濃度で24時間培養してもミクログリアヘの顆粒状蓄積が生じなかった.一方,ヒトAβ1-42は同じ条件で0.3〜0.5mg/mlの低濃度においてもミクログリアヘの顆粒状蓄積が生じた.このAβ取り込みは,Dana Giulianらがミクログリア細胞膜へのAβの結合と競合すると報告したAβ部分シーケンスHHQK(Aβ13-16)合成ペプチドを,in vitroではAβの100倍(モル比),in vivo(ラット脳への直接注入)では25倍(モル比)の濃度で添加しても阻害されなかった.また,マクロファージ(Mφ)スカベンジャー受容体(MSR)ノックアウトマウスの大槽にヒトAβを注入し,大脳の髄膜MφによるAβ取り込み〜細胞内蓄積を見た実験では,MSRをノックアウトしても髄膜MφによるAβ取り込み〜蓄積には影響は見られなかった.一方,Aβを含む培養液にラット(同種)血清,ラット加熱(56℃,20分:補体不活化)血清,ラット抗ヒトAβ抗体を含む血清を,それぞれ5〜10%の範囲で添加したところ,いずれの場合もミクログリア内へのAβの顆粒状蓄積は減少した.回収した培養液中に残っているAβの量を段階稀釈したdot blotで推定したところ,ラット血清を添加した場合Aβ残量は増加する傾向が見られた.以上より,ミクログリア・MφによるAβ取り込みには複数の細胞膜Aβ結合蛋白質を介した経路があると推定される.また,培養液からのAβ取り込みにおいて,補体や抗体によるオプソニン化〜貧食という経路は主要なものではない可能性が高い.

Research Products

• [Publications] Tomimoto H. et. al.: "Vascular changes of white matter lesions in Alzheimer's disease patients"Acta Neuropathologica. 97. 629-634 (1999)
• [Publications] Arai T. et. al.: "Immunohistochemical localization of amyloid β-protein with aminoterminal aspartate in the cerebral cortex of patients with Alzheimer's disease"Brain Research. 823. 202-206 (1999)
• [Publications] Arai T. et. al.: "Argyrophilic glial inclusions in the midbrain of patients with Parkinson's disease and diffuse levvy body disease are immunopositive for NACP/α-synnclein"Neuroscience Letters. 259. 83-86 (1999)
• [Publications] 秋山治彦: "抗炎症剤(特集:痴呆症の治療と予防)"Phrma Medica. 18. 95-99 (2000)
• [Publications] 秋山治彦: "神経炎症の観点から(特集:抗痴呆薬開発の戦略)"老年精神医学雑誌. 11. 161-167 (2000)
• [Publications] Neuroinflammation Working Group: "Inflammation and Alzheimer's disease"Neurobiology of Aging. (in press). (2000)
• [Publications] Akiyama H. et al.: "Cell mediators of inflammation in Alzheimer's disease brain"Alzheimer Disease and Associated Disorders. (in press). (2000)
• [Publications] 秋山治彦: "変性疾患における免疫学的機序In:免疫学からみた神経系と神経疾患,吉田孝人,他編"日本医学館. 309-317 (1999)
• [Publications] Akiyama H. et al.: "Amyloid β-protein granules in glial cells of Alzheimer's disease brain In : Neuro-scientific Basis of Dementia, Tanaka C, et. al. (eds)"Birkhauser, Basel (in press).
• [Publications] Akiyama H.: "Neurons. In : Neuroinflammatory Mechanisms in Alzheimer's Disease : Basic and clinical Research (ed.) Rogers J."Birkhauser, Basel (in press).