アミロイドβ蛋白質(Aβ)沈着過程で出現するAβ顆粒陽性グリア細胞の意義の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670618
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization of Medical Research
• Principal Investigator: 秋山 治彦 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (20231839)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白質 / ミクログリア / Aβプロセッシング

Research Abstract

前年度の続きとして,培養ミクログリア細胞内への顆粒状Aβ1-42蓄積に対する血清の抑制効果に関して,胎仔ウシ血清と同種(ラット)血清との比較を行ったところ,同じ濃度ではラット血清の方が強い抑制効果を示した.また,溶解した直後の可溶性(モノマーあるいはオリゴマー)Aβと37℃で3日間置いて凝集させたAβとでは,同一濃度の場合,凝集Aβの方が著明な細胞内蓄積を生じた.
本年度はさらに,in vivoにおける微小環境に近づけて観察を行う目的で,ラット新生仔脳由来の一次培養混合グリア細胞(ミクログリアとアストロサイト)を用いて,Aβ取り込みの実験を行った.剖検脳標本における観察では,ミクログリアとアストロサイトの両方にAβ顆粒が観察され,症例あるいは部位によりミクログリアが主である場合とアストロサイトが主である場合とがある.しかし,混合グリア培養の場合,Aβの顆粒状蓄積が生じる細胞のほとんどはミクログリアであり,アストロサイトへのAβ蓄積は稀であった.ミクログリアへのAβ蓄積と培養液中のAβ濃度との関係,培養液からAβを除去して培養を継続した場合のAβ顆粒のミクログリア細胞内からの消失の早さについては,アストロサイトとの混合培養を行っても変化は認められなかった.以上より,ヒト剖検脳において,主としてアストロサイトに顆粒状Aβ蓄積が認められる部位では,何らかの局所的な要因,特に神経細胞由来の因子などによる,ミクログリアのAβ取り込み経路の抑制が生じていることが示唆された.ミクログリアが本来はきわめて効率よく細胞外Aβを取り込むのにも関わらず,アルツハイマー病変の大部分で,ミクログリアへ顆粒状Aβ蓄積を伴わずに細胞外Aβ沈着が生じている,という点に,今後のAβ沈着機構解明の糸口があると考えられる.

Research Products

• [Publications] Yasojima K,Akiyama H,McGeer EG,McGeer PL: "Reduced neprilysin in high plaque areas of Alzheimer brain : a possible relationship to deficient degradation of beta-amyloid peptide"Neurosci Lett. 297. 97-100 (2001)
• [Publications] Hino H,Akiyama H,Iseki E,Kato M,Kondo H,Ikeda K,Kosaka K: "Immunohistochemical localization of plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 in rat and human brain tissues"Neurosci Lett. 297. 105-108 (2001)
• [Publications] Uchihara T,Sato T,Suzuki H,Ikeda K,Akiyama K,Takatori T: "Bunina body in frontal lobe dementia without clinical manifestations of motor neuron disease"Acta Neuropathol. 101. 281-284 (2001)
• [Publications] Ikeda K,Akiyama H,Arai T,Kondo H,Haga C,Tsuchiya K, et al.: "Neurons containing Alz-50-immunoreactive granules around the cerebral infarction : evidence for the lysosomal dagradation of altered tau in human brain?"Neurosci Lett. 284. 187-189 (2000)
• [Publications] Akiyama H,Arai T,Kondo H,Tanno E,Haga C,Ikeda K: "Cell mediators of inflammation in the Alzheimer disease brain"Alzhem Dis Assoc Dis 14 Suppl 1:S47-S53. 14. S47-S53 (2000)
• [Publications] Togo T,Akiyama H,Kondo H,Ikeda K,Kato M,Iseki E,Kosaka K: "Expression of CD40 in the brain of Alzheimer's disease and other neurological diseases"Brain Res. 885. 117-121 (2000)
• [Publications] Colle M-A,Hauw J-J,Crespeau F,Uchihara T,Akiyama H,Duykaerts C: "Vascular and parenchymal Abeta deposition in the aging dog : correlation with behavior"Neurobiol Aging. 21. 695-704 (2000)
• [Publications] Ikeda K,Akiyama H,Arai T,Matsushita M,Tsuchiya K,Miyazaki H: "Clinical aspects of argyrophilic grain disease"Clin Neuropathol. 19. 278-284 (2000)
• [Publications] Neuroinflammation Working Group : Akiyama H, et al: "Inflammation and Alzheimer's disease"Neurobiol Aging. 21. 383-421 (2000)
• [Publications] Arai T,Ikeda K,Akiyama H,Shikamoto Y,Tsuchiya T,Yagishita S,Beach T, et al.: "Distinct isoforms of tau aggregated in neurons and glial cells in brains of patients with Pick's disease, corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy"Acta Neuropathol. 101. 167-173 (2001)
• [Publications] 秋山治彦: "抗痴呆薬開発の戦略:神経炎症の観点から"老年精神医学雑誌. 11. 161-167 (2000)
• [Publications] 秋山治彦: "痴呆症の治療と予防:抗炎症剤"Pharma Medica. 18. 95-99 (2000)
• [Publications] Akiyama H: "Neurons.In : Neuroinflammatory Mechanisms in Alzheimer's Diseaes : Basic and Clinical Research."Rogers J (ed), Birkhauser, Basel (in press). (2001)
• [Publications] Akiyama H,Kondo H,Tanno E,Ikeda K: "Amyloid beta-Protein Granules in Glial Cells in Alzheimer's Disease Brain. In : Neuroscientific Basis of Dementia"Tanaka C (eds), Birkhauser, Basel. 225-228 (2000)
• [Publications] 秋山治彦: "臨床精神医学講座S9 アルツハイマー病:免疫・炎症性要因の関与"中山書店. 404-414 (2000)
• [Publications] 秋山治彦: "脳の科学22巻増刊号,アルツハイマー病のすべて:"アルツハイマー病の発症機序:免疫・炎症反応""星和書店. 149-151 (2000)