1999 Fiscal Year Annual Research Report
HMG-CoA還元酵素阻害薬による心肥大形成抑制機序の分子生物学的解明
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10670622
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| Research Institution | ASAHIKAWA MEDICAL COLLEGE |
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Principal Investigator |
羽根田 俊 旭川医科大学, 医学部, 助教授 (70113751)
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| Keywords | 心筋細胞 / 心肥大 / 伸展刺激 / angiotensin II / HMG-CoA還元酵素阻害薬 / protein kinase C / ras蛋白 / メバロン酸 |
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| Research Abstract |
本研究では、伸展刺激および伸展刺激時に自己・傍分泌機構で増加するangiot ensin II(ANG II)による心肥大形成に低分子量G蛋白Ras(p21^<ras>)/mitogen-activated protein(MAP)kinase系は関与するか否かを明らかに目的で、新生児ラット無血清培養心筋細胞においてp21^<ras>のfarnesylationを抑制するHMG-CoA還元酵素阻害薬lovastatinを用いて検討した。その結果、1.伸展刺激およびANG II刺激はRNA含量および蛋白含量を増加させ、心筋蛋白合成速度を有意に亢進させた。さらに、伸展刺激およびANG II刺激はprotein Kinase C(PKC)活性、MAP kinase活性およびc-fos mRNA発現を有意に増加させた。2.lovastatinは伸展刺激およびANG II刺激によるそれらの増加を濃度依存性に部分的に有意に抑制した。このlovastatinによる抑制効果はHMG-CoA還元酵素反応産物mevalonateの前処置により消失した。3.選択的protein kinase C(PKC)阻害薬calphostic Cは伸展刺激およびANG II刺激によるそれらの増加を濃度依存性に部分的に有意に抑制した。4.lovastatinとcalphostin Cの両者の前処置は伸展刺激およびANG II刺激によるそれらの増加をほぼ完全的に抑制した。5.ANG II刺激はp21^<ras>活性およびp21^<ras>蛋白を増加させ、lovastatinはANG IIによるそれらの増加をほぼ完全的に抑制した。以上の成績より、伸展刺激およびANG II刺激による心肥大形成にはPKC/MAP kinase系に加えmevalonate代謝に関連した系、おそらくp21^<ras>/MAP kinase系が関与していることが示唆された。
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[Publications] Yusuke Kashiwagi,Takashi Haneda, et al.: "Mechanical stretch activates a pathway linked to mevalonate metabolism in cultured neonatal rat heart cells"Hypertension Research. 21. 109-119 (1998)
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[Publications] Shinji Oi,Takashi Haneda, et al.: "Lovastatin prevents angiotensin II-induced cardiac hypertrophy in cultured neonatal rat heart cells"European Journal of Pharmacology. 376. 139-148 (1999)
