脳内レニン.アンジオテンシン系亢進高血圧モデルにおける神経伝達物質の動態解明

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670654
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 三上 洋 大阪大学, 医学部, 教授 (80173996)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 守口 篤 大阪大学, 医学部, 助手 (10273666) ; 楽木 宏美 大阪大学, 医学部, 助手 (20252679)
• Keywords: アンジオテンシンII / 遺伝子導入 / 神経伝達物質 / レニン.アンジオテンシン系 / 血圧調節機構 / 高血圧 / アンジオテンシンII受容体拮抗薬

Research Abstract

脳内レニン-アンジオテンシン系亢進高血圧モデルの確立:脳内レニン-アンジオテンシン(R-A)系の機能解明の第一歩として、ヒトアシジオテンシン変換酵素(ACE)遺伝子をラット脳内に導入し、脳内R-A系のみが特異的に亢進したモデル動物を確立した。脳内へのACE遺伝子の導入によって、2週間以上持続する血圧上昇、脈拍数増加を認めた。さらに、血圧の上昇は脳内のアンジオテシシンII濃度とACE活性の有意な上昇を判っていた。このラットモデルに静脈内投与では血圧にまったく影響しない微量のACE阻害薬(デラプリル)を脳室内投与すると、血圧、脈拍数は正常に復した。さらに、アンジオテシシンII1型受容体拮抗薬の脳室内投与によっても同様の結果が得られた。これらのことから、本モデル動物は脳内特異的にR-A系のみが亢進したモデルであり、血圧上昇はキニンなど、他の脳丙活性物質の変化によるものではないことが示唆された。次に、脳のいずれの部位に遺伝子が導入され、R-A系の亢進による血圧の上昇に関与しているのであるのかを検討した。マ-カ一遺伝子としてβガラクトシダ-ゼ遺伝子をACE遺伝子導入と全く同様の方法にて導入した。それによると、βガラクトシダ-ゼ遺伝子は脳室周囲に広範囲に導入されており、また脳内の主なアンジオテンシンII作用部位でもある視床下部の室傍核や視索上核、脳幹部の延髄腹側部にもβガラクトシダ-ゼ遺伝子の導入を認めた。これらの部位はバゾプレッシン系やオキシトシン系、あるいはカテコラミン系などのニュ-ロンが複雑なネットワ-クを構築している部位でもある。大脳皮質、視床下部、延髄でのACE活性亢進(またそれによるアンジオテンシンII産生亢進)がこれらの系、さらにはアミノ酸神経伝達物質など、様々な神経伝達物質に影響を及ぼし血圧上昇を惹起した可能性が高いが、詳細は今後の検討課題である。

Research Products

• [Publications] Moriguchi A et al.: "Gene therapy for cardiovascular disease:is gene therapy a real medicine in next millennium?" Proceeding of 3rd Gene Cross International Symposium. in press.
• [Publications] Moriguchi A et al.: "Activation of the brain angiotensin system by in vivo human angiotensin converting enzyme gene transfer in rats." Hypertension. in press.