1999 Fiscal Year Annual Research Report
肥大心の再構築におけるアンジオテンシン受容体の役割とアンチセンス遺伝子療法の影響
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10670670
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| Research Institution | KYUSHU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
牧野 直樹 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60157170)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 健一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60230281)
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| Keywords | アンチセンス / 心筋肥大 / 遺伝子治療 / アンジオテンシノーゲン |
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| Research Abstract |
Angiotensinogen(ATN)は主として肝臓で合成されることより、肝のATNmRNAをAntisense Oligodeoxynucleotide(ODNs)の静注により抑制すると血清Angiotenin II(AII)濃度が低下し、高血圧自然発症ラット(SHR)の血圧が低下する事を報告(Hypertension,31,1166,1998)した。本研究ではATNに対するODNsを週一回、尾静脈より注射し、10週間後に左室心筋肥大と細胞間質の線維化に及ぼす影響について検討した。10週齢のSHRをATN Antisense-ODNs投与群(Antisense群)、ATN-Sense ODNs投与群(Sense群)、Placebo投与群(Placebo群)の3群に分け、それぞれ尾静脈より週一回10週間投与した。対照としてWKYラットを用いた。肝臓のATNmRNAと左室心筋の間質のI型、III型 CollagenはNorthern blotting法にて、左室心筋のACE、AT1、AT2mRNAはRT-PCR法にて測定した。心筋細胞の肥大の程度と線維化の程度はそれぞれ組織学的に平均Cross-Sectional Area(CSA)とCollagen Volume Fraction(CVF)(LVあたり20-30視野)を計測した。その結果、Antisense群では収縮期血圧、血清ATN、血清AII濃度および肝ATNmRNAの発現がSense群やPlacebo群に比し有意な低下を認めたが、WKY群よりは有意な増加であった。一方、左室心筋のAngioteninの受容体であるAT1、AT2およびACEの各mRNAの発現とLVのCollagen濃度はAntisense群、Sense群、Placebo群の3群間では有意差は認めなかったが何れの群もWKY群よりは増加していた。肥大心の指標であるCSAはAntisense群が有意な低下を認めたが、CVFはAntisense群、Sense群、Placebo投与群の3群間には有意な変化を認めなかった。以上の結果より、SHRにおいて、肝ATNを抑制しても充分な降圧を来さなければ肥大心筋の細胞は退縮効果が見られるものの間質線維化の程度変わらなかった。
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[Publications] Sawada S,Sugano M,Makino N,Okamoto H,Tsuchida K.: "Secretion of preb HDL increases with the suppression of cholesteryl ester transfer protein in Hep G2 cells"Atherosclerosis. 146. 291-298 (1999)
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[Publications] Masutomo K,Makino N,Sugano M,Mityamoto S,Hata T,Yanaga T.: "Extracellular matrix regulation in the development of Syrian cardiomyopathic Bio4.6 and Bio 53.58 hamsters"J Mol Cell Cardiol. 31. 1607-1615 (1999)
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[Publications] Makino N,Sugano M,Otsuka S,Sawada S,Hata T.: "Chronic antisense therapy for angiotensinogen on cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats"Cardiovasc Rec. 44. 543-548 (1999)
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[Publications] Sugano M,Sawada S,Tsuchida K,Makino N,Kamada M: "Low density lipoproteins develop resistance to oxidative modification due to inhibition of cholesteryl ester transfer protein by a monoclonal antibody"J. Lipid Res. 41. 126-133 (2000)
