急性前骨髄性白血病におけるレチノール酸耐性機序と病態の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670702
• Research Institution: TOHOKU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 今泉 益栄 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40191895)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 保志朗 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (00292334) ; 井出 宏之 東北大学, 大学院・理学研究科, 教授 (70022704)
• Keywords: 急性前骨髄性白血病 / レチノール酸 / ATRA耐性 / PML / RARα / 獲得性変異

Research Abstract

急性前骨髄性白血病(以下、APL)に対するレチノール酸分化誘導療法の作用機序は、APLの一次的病因であるMPL/RARαキメラ蛋白にレチノール酸が結合して、キメラ蛋白のdominant negative作用を抑制し分化阻害作用を解除することと推定される。しかし、レチノール酸投与後のい再発するAPL患者は、高頻度にレチノール酸耐性を獲得し難治性となり、その原因は十分解明されていなかった。本研究は、再発時にレチノール酸耐性となった2例を含むAPL患者23例のキメラ遺伝子レチノール酸結合ドメインをRT-PCR/SSCP法で解析し、レチノール酸耐性を獲得した2例に特異的な変異を見い出した。この変異は、APL/RARαキメラ遺伝子にE-domain(レチノール酸結合ドメイン)のミスセンス変異(Arg272Gln,or Met297Leu)であり、初発時の白血病細胞には検出されないことから獲得性変異と考えられた。さらに、in vitroのレチノール酸依存性転写活性解析において、変異を導入したPML/RARαキメラ蛋白の活性が野性型キメラ蛋白に比較して有意に低下していたことから、レチノール酸耐性の原因であると推定された。本研究は、APL患者においてPML/RARαキメラ遺伝子の獲得性変異がレチノール酸耐性の原因となることを初めて示したもので、今後のレチノール酸耐性克服法の開発、並びに病因であるキメラ蛋白の作用の理解に貢献すると考えられる。

Research Products

• [Publications] Fuji K.,Matsubara Y.,Akanuma J.,Takahashi K.,Kure S.,Suzuki Y.,Imaizumi M.,Iinuma K.,Sakamoto O.,Rinnaldo P.and Narisawa K.: "Mutation detected by TaqMan-allele specific amplification : its application to the molecular diagnosis of glycogen storage disease type Ia and medium-chain acyl-CoA dehydogenase deficiency"Hum Mutation. (in press).
• [Publications] Yoshinari M.,Imaizumi M.,Sato A, Saito T.,Suzuki H.,Chikaoka S.,Kizaki M.,Funato T.,Hayashi Y.and Iinuma K.: "G-CSF induces apoptosis of a human promyelocytic leukemia cell lime, UF-1: Possible involvement of STAT3 activation and alrered BAX expression"Tohoku J Exp Med. 189. 71-82 (1999)
• [Publications] Kimura T.,Akaba K.,Ikegami T.,Akiba K.,Kanazawa C.,Katsuura M.,Shimizu Y.,Imaizumi M., Lin C.and Hayasaka K.: "Intermittent jaundice in patients with acute leukemia : a common mutation of the bilirubin uridine diphosphate glucuronosyltransferase gene among Asians"J Inheri Metabol Dis. 22. 743-753 (1999)
• [Publications] Sato A.,Imaizumi M.,Saisho T., Saito T.,Yoshinari M.,Suzuki H.,Hayashi Y.and Iinuma M.: "Detection of apoptosis in acute promyelocytic leukemia in vivo during differentiation-induction therapy with all-trans retinoic acid in combination of chemotherapeutic agents"Leukemia Res. 23. 827-832 (1999)
• [Publications] Nishimura S.,Kobayasi M.,Ueda K.,Ishii E.,Okamura J.,Kawa-Ha K.,Akiyama Y.,Imashuku S.,Horibe K.,Matsuyama T.,Imaizum M.,Tsukimoto I.,Nagao T.: "Treatmant of infant acute lymphoblastic lenkemia in Japan. Childhood Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare"Int Hematol. 69. 244-252 (1999)
• [Publications] Kawaski S.,Oshitani H.,Suzuki H.,Arakawa M.,Mizuta K.,Imaizumi M.,Tsuchiya S.and Konno T.: "PCR-RFLP analysis of cytomegalovirus infections associated with bone marrow transplantion in Japanese children"Microbiol Immunol. 43. 359-364 (1999)