1999 Fiscal Year Annual Research Report
ペルオキシソーム欠損症の発症と温度感受性との関連についての研究
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10670721
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| Research Institution | GIFU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
下澤 信行 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (00240797)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 康之 岐阜大学, 医学部, 助教授 (00163014)
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| Keywords | ペルオキシソーム / Zellweger症候群 / 新生児型adrenoleukodystrophy / 温度感受性 |
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| Research Abstract |
ペルオキシソーム欠損症は脂肪酸代謝など生体に重要な代謝機能を有している細胞内小器官であるペルオキシソームが先天的に欠損し、脳肝腎などに重篤な異常を呈する常染色体劣性の遺伝病で、平成10年度の本化学研究により申請者は12個の遺伝的相補性群を同定している(Am J Hum Genet 1998)。各遺伝病遺伝子も1992年の申請者らの報告以降次々と単離され、現在までに8つの群でその病因遺伝子が解明され多くはマトリックス蛋白がペルオキシソームに局在する輸送過程に関与していると考えられている。加えて昨年度の本研究により本症の軽症型患者細胞では30℃に培養温度を下げると蛋白がペルオキシソームに正直に局在する温度感受性現象を明らかにしている。11年度の研究では、酵母のペルオキシソーム形成にPEF13遺伝子のhomologがペルオキシソーム欠損症の9番目の病因であることを明らかにした(Hum Mol Genet 1999)。Pex13蛋白はペルオキシソーム局在シグナルをもつ蛋白と細胞質で結合したレセプター蛋白がペルオキシソームにドッキングするための膜蛋白で、その結合部位としてC末にSH3ドメインを有している。患者解析により重症型ではSH3よりN側の膜貫通ドメイン内でのナンセンス変異によりSH3を含めたC末が切断されているのに対し,軽症型ではSH3内にミスセンス変異を有していた。さらにこの軽症型患者細胞は温度感受性現象を有しておりその原因がこのミスセンス変異によることを明らかにした。つまり軽症型患者の変異Pex13蛋白では低温下では他の蛋白と結合できたが温度の上昇によりうまく結合できずに蛋白がペルオキシソームに輸送されずに発症すると考えられた。その機序として蛋白の立体構造に変化が推測され、今後、この蛋白の立体構造解析を行い、温度による構造変化と発症のメカニズムを解明したい。
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[Publications] Shimozawa N,et al.: "Nonsense and temperature-sensitive mutations in PEX13 are the cause of complementation group H of peroxisome biogenesis disorders"Hum Mol Genet. 8. 1077-1083 (1999)
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[Publications] Shimozawa N,et al.: "Functional heterogeneity of C-terminal peroxisome targeting signal 1 in PEX5・detective patients"Biochem Biophys Res Commun. 262. 504-508 (1999)
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[Publications] Shimozawa N,et al.: "Defective PEX gene products correlate to the protein inport, biochemical abnormalities and phenotyic hetero geneitiesin peroxisome biogenesis disorders"J Med Genet. 36. 779-781 (1999)
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[Publications] Shimozawa N,et al.: "A novel nonsense mutation of the.PEX7 gene in a patient with rhizomelic chondrody splasia punctata"J Hom Genet. 44. 123-125 (1999)
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[Publications] Matsuzono Y,Shimozawa N,et al.: "Human PEX19:cDNA cloning by functional complementation,mutation analysis with Zellweger syndrome, and potential role in peroxisomal membrane assembly"Proc Natl Acad Sci. 96. 2116-2121 (1999)
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[Publications] Shimozawa N,et al.: "Molecular mechanism of detectable catalase-containing particles,peroxisome in tibroblasts from PEX2 detective patient"Biochem Biophys Res Commun. (in press). (2000)
