Wistar Kyoto ラットにおける、慢性ストレスに対する脆弱性の検討-うつ病モデルとしての妥当性の検討-

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670915
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 渡辺 義文 山口大学, 医学部, 教授 (90182964)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 湊川 文子 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (60146272) ; 兼行 浩史 山口大学, 医学部・附属病院, 助手 (30263784)
• Keywords: ストレス脆弱性 / うつ病モデル / Wistar Kyoto ラット / コルチコトロピン遊離促進ホルモン / バソプレシン / エンケファリン / チロシン水酸化酵素 / 視床下部室傍核

Research Abstract

慢性ストレスに対して馴れを生じず、適応不全に陥り易い性質をストレス脆弱性と呼ぶ。うつ病では心理・社会的ストレスを誘因としてうつ状態に陥ることから、うつ病患者は遺伝的素因としてストレス脆弱性を有し、慢性ストレス負荷により容易にストレス不適応状態に陥り、うつ病が発症するとのうつ病のストレス仮説が考えられている。うつ病態を研究する上で、ストレス脆弱性を有する動物モデルは必要不可欠なものと思われる。
このストレス脆弱性を有する動物モデルの候補として、神経内分泌学的、行動学的に急性ストレスに対して反応過敏性を示すWistar Kyoto(WKY)ラットを考え、慢性ストレスに対する適応反応を検討した。その結果、視床下部ー下垂体ー副腎(HPA)系ならびにストレス惹起性不安行動に関しては馴れを生じず、ストレス適応不全を示した。一方、神経興奮伝達の化学的指標とされるc-fos遺伝子発現に関しては、慢性ストレス負荷により脳内各部位におけるストレス反応性発現増大が減少するという馴れを示し、上述したHPA系や不安行動の適応不全とは乖離した結果となった。
そこで今回、WKYラットのストレス脆弱性をさらに検討するため、immediate early geneであるc-fos遺伝子の発現の後、遅れて発現してくる種々のlate response genesの脳内発現について検討を加えた。対象としたlate respose genesは視床下部室傍核に発現するコルチコトロピン遊離促進ホルモン(CRH)遺伝子、バソプレシン遺伝子、エンケファリン遺伝子、青斑核に発現するチロシン水酸化酵素(TH)遺伝子ならびに扁桃体中心核に発現するCRH遺伝子である。これらの遺伝子の定常状態(ストレス負荷後24時間)ならびにストレス負荷直後の発現を、無ストレス群(コントロール群)、急性ストレス群、慢性ストレス群の3群について比較検討した。
定常状態の遺伝子発現についてはコントロール群、急性ストレス群に比較して慢性ストレス群では検討した全ての遺伝子においてその発現量は増加していた。しかし、ストレス反応性の発現増大は急性ストレス群と慢性ストレス群の間に差は認められなかった。慢性ストレス群においてストレス反応性の低下がみられなかったことは、ストレス脆弱性を示唆しているものと考えられる。