Wistar Kyouto ラットにおける、慢性ストレスに対する脆弱性の検討-うつ病モデルとしての妥当性の検討-

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670915
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 渡辺 義文 山口大学, 医学部, 教授 (90182964)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 末次 正和 山口大学, 医学部, 助手 (40294631) ; 兼行 浩史 山口大学, 医学部・附属病院, 講師 (30263784)
• Keywords: ストレス脆弱性 / Wistar Kyotoラット / 視床下部-下垂体-副腎体 / c-fos m RNA / コルチコトロピン遊離ホルモン / チロシン水酸化酵素 / セロトニントランスポーター

Research Abstract

慢性ストレスに対して馴れを生じず、適応不全に陥り易い性質をストレス脆弱性と呼ぶ。うつ病では心理・社会的ストレスを誘因としてうつ状態に陥ることから、うつ病患者は遺伝的素因としてストレス脆弱性を有するとのストレス仮説が考えられている。
ストレス脆弱性を有する動物モデルの候補として、神経内分泌学的、行動学的に急性ストレスに対して過敏性を示す純系のWistar Kyoto(WKY)ラットを考え、慢性ストレスに対する適応反応を検討した。その結果、視床下部-下垂体-副腎の(HPA)系ならびにストレス惹起性不安行動に関しては馴れを生じず、ストレス適応不全を示した。一方、神経興奮伝達の化学的指標とされるc-fos遺伝子発現に関しては、慢性ストレス負荷により脳内各部位におけるストレス反応性発現増大が減少するという馴れを示し、上述したHPA系や不安行動の適応不全とは乖離した結果となった。
そこで今年度は、WKYラットのストレス脆弱性をさらに検討するため、c-fos遺伝子の発現の後、遅れて発現してくるlate response genesのなかで視床下部室傍核のコルチコトロピ遊離ホルモン(CRH)遺伝子、青斑核のチロシン水酸化酵素(TH)遺伝子、縫線核のセロトニントランスポーター(5HTT)遺伝子の発現について急性ならびに慢性ストレスによる変化を検討した。その結果、CRH遺伝子ならびにTH遺伝子は急性ストレス刺激によって発現増加がみられるが、慢性ストレス負荷によってそのストレス反応性の発現増加が消失するという適応現象が、対照となるWistarラットとともにWKYラットにも認められた。この結果は、c-fos遺伝子のストレス反応性の結果とよく一致しており、ともにWKYラットのストレス脆弱性に否定的であった。なお、5HTT遺伝子発現はストレスの影響を全く受けなかった。うつ病の病態生理と深く関連するセロトニン神経系機能について、セロトニン代謝回転のストレス反応性についても検討したが、WKYラットとWistarラットの間に差は認められなかった。