Ara-Cの白血病細胞内活性化物高感度モニターによる抗がん効果の予測

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670938
• Research Institution: 福井医科大学
• Principal Investigator: 上田 孝典 福井医科大学, 医学部, 教授 (40160171)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山内 高弘 福井医科大学, 医学部附属病院, 助手 (90291377)
• Keywords: ara-C / ara-CTP / N^4-behenovl-ara-C / 白血病 / 濃度曲線下面積 / TDM

Research Abstract

1. 我々の確立した微量定量法によりara-C投与時の患者白血病細胞内活性型代謝物ara-CTPの薬理動態と臨床効果との関連を検討した。12人の白血病患者において延べ17コースのara-Cまたはその誘導体N^4-behenoyl-ara-C(BHAC)投与後経時的に白血病細胞内ara-CTPと血中ara-C濃度を測定した。ara-C 60-125mg/m^224時間持続点滴投与時にara-CTPの定常濃度Css(濃度曲線下面積 AUC)は19.2±11.2 p mol/5×10^6cells(461±270 p mol・h/5×10^6cells)であった。ara-C 45-100mg/m^21時間点滴投与時にara-CTPの最高濃度Cmax(AUC)は22±7.5(102±34)であった。BHAC70-130mg/m^21-2時間点滴投与時にara-CTPのCmax(AUC)は17.1±10.4(152±52)であった。1時間点滴のara-C,BHACは通常1日2回投与であることより1日量で比較するとara-CTPのAUCは,ara-C 1時間点滴204,BHAC 1〜2時間点滴304,ara-C持続点滴461となり,臨床におけるintensityを反映した結果となった。
以上の如く,通常量のara-C或いは,その誘導体BHAC投与時において,細胞内ara-CTP濃度の測定,AUCの算出が多数例で可能であることが実証できた。今後は臨床効果や毒性との関連を検討すると共に,更にara-C少量療法でのara-CTP関連パラメターの算出につき検討を重ねる予定である。
2. 細胞内ara-CTPを基質としてポリメラーゼによりDNA内へ転入したara-C量(治療効果と密接な関係にあるとされる)の測定法の確立を試みた。細胞を強酸処理してDNAを含む酸不溶性分画を抽出しさらにDNAを分画した。得られたDNAを酵素的にヌクレオシドへ分解しHPLCを用いてara-Cを分画することに成功したが,若干回収率が低値であり現在その改善につき検討を進めている。

Research Products

• [Publications] Toshihiro Fukushima: "Effect of PSC833 on the cytotoxicity of idarubicin and idarubicinol in multidrug-resistant K562 cells" Leukemia Res.23. 37-42 (1999)
• [Publications] Toshihiro Fukushima: "Idarubicin and idarubicinol are less affected by topoisomerase II-related multidrug resistance than is daunorubicin" Leukemia Res.22. 625-629 (1999)
• [Publications] Takanori Ueda: "Response-oriented individualized induction therapy with six drugs followed by four courses of intensive consolidation, 1 year maintenance and intensification therapy : the ALL90 study of the Japan Adult Leukemia Study Group" Int.J.Hematol.68・3. 279-289 (1998)
• [Publications] M.Tanimoto: "Response-oriented individualized induction therapy followed by intensive consolidation and maintenance for adult patients with acute lymphoblastic leukemia : The ALL-87 study of the Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)" Int.J.Hematol.68・4. 421-429 (1998)
• [Publications] 上田孝典: "ara-C, その誘導体の臨床応用におけるPharmacokineetics及びPharmacodynamicsの意義" プリン・ピリミジン代謝. 22・2. 200-203 (1998)
• [Publications] 上田孝典: "Cytosine arabinoside(ara-C)の作用機序, その概念の変遷" プリン・ピリミジン代謝. 22・1. 1-9 (1998)
• [Publications] Takanori Ueda: "Purine and Pyrimidine Metabolism in Man IX" Plenum Publishing Corporation, 866 (1998)
• [Publications] 上田孝典 編著: "医薬ジャーナル社" 造血器腫瘍における薬剤の使い方-合理的投与法と展望-, 349 (1998)