Ara-Cの白血病細胞内活性化物高感度モニターによる抗がん効果の予測

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670938
• Research Institution: 福井医科大学
• Principal Investigator: 上田 孝典 福井医科大学, 医学部, 教授 (40160171)
• Keywords: ara-C / ara-CTP / N^4-Behenoyl-ara-C / 白血病 / 濃度曲線下面積 / TDM

Research Abstract

すでに平成10年度に我々が確立したHPLC法とRIA法を併用した細胞内ara-C活性型代謝物であるara-CTP微量定量法を用い、大量療法でなくara-Cの少量あるいは通常量を投与した白血病患者多数例の解析(20症例)としては、世界で初めて、臨床検体での細胞内ara-CTP濃度を経時的に測定した。さらに細胞内濃度時間曲線下面積(AUC)を含む薬物動態パラメータを算出し、同時に採取・測定した血漿中ara-C濃度のAUCとの比較検討を行った。あわせてara-Cの皮下注,持続点滴静注,2時間点滴静注,ara-Cの徐放剤であるN^4-behenoyl-ara-Cの2時間点滴静注などの投与法ごとの比較検討も行った。その結果、細胞内ara-CTPの半減期は血漿中ara-Cの半減期とよく相関し、血漿中ara-C濃度を長時間維持することが細胞内ara-CTPの増加、ひいては抗腫瘍効果の増強につながることが示唆された。投与法別ではara-Cの持続静注、あるいはN^4-behenoyl-ara-Cによる投与はara-Cの皮下注や2時間点滴静注にくらべ細胞内ara-CTPあるいは血中ara-CのAUCともに高値を持続することが可能であった。このことより、ara-Cの抗腫瘍効果の増強のためには、ara-Cを一定時間投与した後も少量でも持続投与し血漿中濃度を維持することが重要であること、およびその投与量調節のために、細胞内ara-CTPの定量が有用であることがevidenceとして明らかになった。今後、さらに症例を積み重ね、臨床効果や毒性と、AUCなどの薬物動態パラメーターとの比較検討を行う。また、それを容易にするためのpopulation pharmacokineticsの応用による少数のサンプリングでの予測の可能性につき検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Kunihiro Inai: "Differentiation induction in non-lymphocytic leukemia cells upon treatment with mycophenolate mofetil."Leukemia Res.. 24. 761-768 (2000)
• [Publications] Toshihiro Fukushima: "Effect of PSC 833 on the cytotoxicity and pharmacodynamics of mitoxantrone in multidrug-resistant K562 cells."Leukemia Res.. 24. 249-254 (2000)
• [Publications] Shinji Kishi: "Torsade de pointes associated with hypokalemia after anthracycline treatment in a patient with acute lymphocytic leukemia."Int J Hematol.. 1. 172-179 (2000)
• [Publications] Haruyuki Takemura: "Cross-resistance to ara-C and daunorubicin Induced by slimultaneous treatment with both drugs showed a combination-spesific mechanism in HL60/AD Ccells."AACR 91st Annual Meeting Proceedings.. 762-762 (2000)
• [Publications] Hiroshi Tsutani: "Latent overproductive heyperuricemia increases in patients during the intermittent phase of gouty arthritis under long-term antihyperuricemic treatment"Mod Rheumatol. 10. 207-210 (2000)
• [Publications] 高木和貴: "慢性骨髄性白血病においてhydroxyureaの長期投与中に認めた発汗障害."臨床血液. 41. 1214-1219 (2000)
• [Publications] Yasukazu Kawai: "Leukemia 2000 towards the Cure, Program and Abstract Book."Pronounced induction of apoptosis by aphidicolin in cytarabine-treated human leukemic cells.. 79 (2000)