1998 Fiscal Year Annual Research Report

トロンボポエチン/c-mpl系を介した増殖・分化・腫瘍化のシグナル伝達機構の解析

Research Project

Project/Area Number	10670949
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	松村到大阪大学, 医学部, 助手 (00294083)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	北山等大阪大学, 医学部・附属病院, 医員池田弘和大阪大学, 医学部, 助手金倉譲大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)
Keywords	トロンボポエチン / c-mpl / 巨核球 / ras / 分化
Research Abstract	トロンボポエチン(TPO)は巨核球系細胞の増殖と分化において最も重要な造血因子である。TPOは、巨核球系細胞表面に発現するTPO受容体c-mplに結合することによりSTATs、ras、PI-3Kなどの細胞内シグナル伝達分子を活性化することが報告されているが、TPOよる増殖・分化誘導にどのシグナルが重要であるかは明らかではない。本研究では、まず、ヒトのIL-3依存性赤白血病株F-36Pにc-mplを導入した。このうちの一つのクローンF-36P-mplにおいて、TPOは一過性に増殖反応を誘導し、その後ほとんどの細胞に成熟巨核球への分化を誘導した。F-36P-mplにdominant negative(dn)-STAT1,3,5,dn-rasをLac一inducible Systemを用いてinducibleに発現させ、TPOによる増殖、分化の誘導がこれらの分子によって阻害されるかどうか検討を行った。その結果、TPOによる増殖誘導はdn-STAT5とdn-rasによって各々約30%抑制された。また、分化誘導はdn-rasによってのみ阻害された。更に、活性型rasをF-36P-mplにinducibleに発現させるとTPO非存在下でも成熟巨核球への分化が誘導された。活性型rasの発現時間と巨核球への分化誘導効果との関連を検討すると活性型rasを約24時間発現させることが巨核球への分化誘導には必要かつ十分であると考えられた。rasのシグナルはTPO以外にもIL-3やSCF、EPOなどの各種の造血因子によって活性化されるが、TPOは、IL-3と比較すると持続性に約24時間にわたってrasを活性化した。これらの結果から、TPO特異的に誘導される持続性の長いrasの活性化が巨核球への分化誘導には重要であると考えられた。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Matsumura,I.,et al: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)
[Publications] Yokota,T.,et al: "Growth-supporting activies of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo:structural requirement for fibronectin activities of CSI and cell-binding domains." Blood. 91. 3263-3272 (1998)
[Publications] Okajima,Y.,et al: "Insulin-Like growth factor-I augments erythropoietin-induced proliferation through enhanced tyrosine phosphorylation of STATS." J.Biol.Chem.273. 22877-22883 (1998)
[Publications] Matsumura,I.,et al: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5:its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBO J.18. 1367-1377 (1999)
[Publications] Tsujimura,T.,et al: "Activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-association not at the ligand-induced dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)
[Publications] Oritani,K.,et al: "Both Stat3-activation and Stat3-independent BCL2 downregulation are important for interleukin-6-induced apoptosis of 1A9-M cells." Blood. 93. 1346-1354 (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

トロンボポエチン/c-mpl系を介した増殖・分化・腫瘍化のシグナル伝達機構の解析

Principal Investigator

松村 到 大阪大学, 医学部, 助手 (00294083)

Research Products

[Publications] Matsumura,I.,et al: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)

[Publications] Yokota,T.,et al: "Growth-supporting activies of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo:structural requirement for fibronectin activities of CSI and cell-binding domains." Blood. 91. 3263-3272 (1998)

[Publications] Okajima,Y.,et al: "Insulin-Like growth factor-I augments erythropoietin-induced proliferation through enhanced tyrosine phosphorylation of STATS." J.Biol.Chem.273. 22877-22883 (1998)

[Publications] Matsumura,I.,et al: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5:its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBO J.18. 1367-1377 (1999)

[Publications] Tsujimura,T.,et al: "Activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-association not at the ligand-induced dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)

[Publications] Oritani,K.,et al: "Both Stat3-activation and Stat3-independent BCL2 downregulation are important for interleukin-6-induced apoptosis of 1A9-M cells." Blood. 93. 1346-1354 (1999)

松村到大阪大学, 医学部, 助手 (00294083)