1998 Fiscal Year Annual Research Report
AML1およびPEBP2β遺伝子の点突然変異による白血病発症機構の解析
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10670958
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
麻生 範雄 熊本大学, 医学部, 講師 (50175171)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / AML1遺伝子 / 点突然変異 / ルント領域 / PEBP2β / AML1 / MTG8融合遺伝子 / 転写因子 / 白血病発症機構 |
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| Research Abstract |
本年度は白血病細胞に見いだしたAML1遺伝子の点突然変異クローンの機能解析を行った。160例中8例にAML1の点突然変異を見いだしたが、2例はサイレント変異で多形性と考えられた。残る6例はすべて骨髄性白血病で、すべてAML1のルント領域に点突然変異を認め、ミスセンス変異4例、ノンセンス変異2例であった。AML1は造血に関与する種々の分子の転写を調節する転写因子でルント領域でPEBP2β鎖とへテロダイマーを形成すると同時にDNAへ結合する。ミスセンス変異の3例ではDNA結合能の低下および転写活性化能の消失を認めた。さらに正常AML1を同時に存在させると濃度依存的にその転写活性化能を低下させ、正常AML1の機能を抑制していることが明らかになった。これらの症例では他にも染色体異常があり、再発や急性転化時にAML1の変異を認めたことから病気の進行に関与していると推察された。一方、ノンセンス変異の2例は両対立遺伝子ともにDNA結合能の低下、転写活性化能を認めない異常を呈し、AML1の機能が全く消失していることが明らかになった。このようにミスセンス、ノンセンス変異ともにAML1の機能消失を示し、白血病発症機構への関与はさらに解析を進める必要がある。これらのAMLl点突然変異は少なくともt(8;21)転座に由来するAML1/MTG8融合遺伝子のトランスジェニックマウスと同様AML1機能消失を呈することから発症の一段階を担っていると考えられた。
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[Publications] Asou N,et al.: "Acute myelomonoblastic leukemia carrying the PEBP2β/MYH11 fusion gene." Leukemia Lymphoma. vol31. 81-91 (1998)
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[Publications] Ueda T,Asou N,et al.: "Response-oriented individualized induction therapy with six drugs followed by four courses of intensive consolidation, 1 year maintenance and intensification therapy." Int.J.Hematol.vol68. 279-289 (1998)
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[Publications] Tanimoto M,Asou N,et al.: "Response-oriented individualized induction therapy followed by intensive consolidation and maintenance for adult patients with acute lymphoblastic Ieukemia." Int.J.Hematol.vol68. 421-429 (1998)
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[Publications] Ohnishi K,Asou N,et al.: "A long term follow-up of a randomized trial comparing interferon-alpha with busulfan for chronic myelogenous leukemia." Leukemia Res.vol22. 779-786 (1998)
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[Publications] Osato M,Asou N,et al.: "Biallelic and heterozygous point mutations in the runt domain of the AML1/PEBP2αB gene associated with myeloblastic leukemias." Blood. vol93. 1817-1824 (1999)
