1998 Fiscal Year Annual Research Report

FLT3遺伝子膜近傍領域での変異が急性白血病に及ぼす臨床ならびに生物学的意義

Research Project

Project/Area Number	10670960
Research Institution	Kyoto Prefectural University of Medicine
Principal Investigator	横田昇平京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80231687)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	奥田司京都府立医科大学, 医学部, 講師 (30291587) 園田精昭京都府立医科大学, 医学部, 助教授 (60206688)
Keywords	FLT3 / チロシンキナーゼ / 遺伝子変異 / 急性骨髄性白血病 / tandem duplication / MDS
Research Abstract	FLT3は初期造血の段階においてkitとともに重要な役割を果たす制御因子である。私たちは急性骨髄性白血病(AML)の約20%に膜近傍領域の一部の塩基配列が重複(tandem duplication:TD)することを発見した。本研究の一年目にはこの変異の臨床的な意義、ならびに細胞の増殖にどのような変化をもたらすのかについて検討した。まず、FLT3/TDがAML患者の予後に及ぼす影響について、JALSGで調査しているのに平行して、小児のAML患者100例についてFLT3/TDと患者の臨床所見、予後との関連を検討した。成人AMLにおいては、5年間のdisease free survival rate(DFSR)は陽性群で19.2%、陰性群で44.3%で、いずれも両群間で有意差があり、FLT3/TDが予後不良因子であることが明らかになった。また小児AMLでは、FLT3/TDは約5%と成人に較べ低頻度であったが、DFSは陰性群で陽性群に比較して明らかに短かった。MDSにおいてはAMLへの進展にともないde novo leukemiaと同頻度に増加することから、染色体異常、N-RAS,TP53遺伝子変異などとともに白血化に重要な役割を果たすとみられ、予後不良因子と考えられている。次にCos7細胞を用いた異常リセプター蛋白の発現およびリン酸化の解析については、一部名古屋大学医学部直江講師らと共同で研究を進め、FLT3の遺伝子の傍膜貫通部に様々な長さの塩基配列を挿入した変異体を作製し、これをCos7細胞に導入し発現される蛋白を解析している。この結果、挿入されたアミノ酸の配列に拘らず、すべてでリガンドであるFLには非依存的に、FLT3受容体が重合し、そのチロシン残基がリン酸化することが明らかになった。これらの所見からTDは傍膜貫通部を伸長させることで、受容体としてのFLT3の機能を増強するものと考えられた。FLT3/TDのおこるメカニズムについては、遺伝子の一部に回文配列に近い構造があり、これがヘアピン構造を形成してreplication slippageを招来し、TDが生じるものとされ推測されている。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Sasabe Hら: "Haematopoieticaction of flt3 ligand on cord blood derived CD34-positive cells expressing different levels of flt3 or c-kit tyrosine kinase receptor : comparison with stem cell factor." Eur J Haematol. 60. 297-306 (1998)
[Publications] Yokota Sら: "Mutational analysis of the N-ras gene in acute lymphoblastic leukemia : a study of 125 Japanese pediatric cases." Internatl J Hematol. 67(4). 379-388 (1998)
[Publications] Kiyoi Hら: "Internal tandem duplication of the FL13 gene is a novel modality of elongation mutation which causes constitutive activation of the product." Leukemia. 12(9). 1333-1337 (1998)
[Publications] 岩井俊樹,横田昇平: "急性骨髄性白血病におけるFLT3遺伝子変異." 血液腫瘍科.36(1). 60-68 (1998)
[Publications] 岩井俊樹,横田昇平: "FLT3遺伝子の変異." 日常診療と血液.8(2). 193-198 (1998)
[Publications] 岩井俊樹,横田昇平.: "特集白血病治療の進歩 FLT3と白血病." カレントテラピー.16(9). 1546-1551 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

FLT3遺伝子膜近傍領域での変異が急性白血病に及ぼす臨床ならびに生物学的意義

Principal Investigator

横田 昇平 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80231687)

Research Products

[Publications] Sasabe Hら: "Haematopoieticaction of flt3 ligand on cord blood derived CD34-positive cells expressing different levels of flt3 or c-kit tyrosine kinase receptor : comparison with stem cell factor." Eur J Haematol. 60. 297-306 (1998)

[Publications] Yokota Sら: "Mutational analysis of the N-ras gene in acute lymphoblastic leukemia : a study of 125 Japanese pediatric cases." Internatl J Hematol. 67(4). 379-388 (1998)

[Publications] Kiyoi Hら: "Internal tandem duplication of the FL13 gene is a novel modality of elongation mutation which causes constitutive activation of the product." Leukemia. 12(9). 1333-1337 (1998)

[Publications] 岩井俊樹,横田昇平: "急性骨髄性白血病におけるFLT3遺伝子変異." 血液腫瘍科.36(1). 60-68 (1998)

[Publications] 岩井俊樹,横田昇平: "FLT3遺伝子の変異." 日常診療と血液.8(2). 193-198 (1998)

[Publications] 岩井俊樹,横田昇平.: "特集 白血病治療の進歩 FLT3と白血病." カレントテラピー.16(9). 1546-1551 (1998)

横田昇平京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80231687)

[Publications] 岩井俊樹,横田昇平.: "特集白血病治療の進歩 FLT3と白血病." カレントテラピー.16(9). 1546-1551 (1998)