白血病関連転写因子AML1(PEBP2αB)による造血制御の分子メカニズム

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670961
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 奥田 司 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (30291587)
• Keywords: AML1 / PEBP2 / 白血病 / 造血幹細胞 / 転写因子 / がん遺伝子 / ES細胞 / 遺伝子ターゲティング

Research Abstract

当該研究では、ヒト白血病における染色体転座の最も高頻度の標的遺伝子であり、造血発生制御に関与する転写調節因子をコードする遺伝子であるAML1の働きについて多角的に検討し、以下の結果を得た。
1.マウス胚性幹細胞(ES細胞)をin vitroで血球系に分化させる新規実験系を確立し、この実験システムを用いることにより、AML1欠損マウス個体の表現型をin vitroで忠実に再現できることを示した。
2.この系を用いてAML1欠損ES細胞の造血障害が野生型AML1遺伝子の再導入によって救済(レスキュー)されうることを明らかにした。すなわち、AML1ノックアウトマウスで認められた造血障害はたしかにAML1の欠失のみによって生じていることを初めて明らかにした。
3.キメラマウス作成実験によってこのレスキューがin vivoでも認められることを明らかにした。
4.AML1による造血初期発生制御はAML1分子の転写調節活性化能力に依存していることを証明した。
5.AML1の生物活性にはAML1自身の転写レベルでのコントロールが重要である。
6.この実験システムでの既知AML1標的遺伝子群の発現を検討したところ、多くのものがAML1欠損時にも発現しており、その造血発生制御には未同定の標的遺伝子(群)を介している可能性のあることが示唆された。
今後、これらの実験系を利用してAML1の新たな標的遺伝子の探索やAML1変異体の生物学的機能解析を進めて行きたい。

Research Products

• [Publications] Okuda,T.: "Biological characteristics of the leukemia-associated transcriptional factor AML1 disclosed by hematopoietic rescue of AML1-deficient embryonic stem cells by using a knock-in strategy"Molecular and Cellular Biology. 20・1. 319-328 (2000)
• [Publications] 奥田司: "AML1と白血病"血液腫瘍科. 40・1. 1-12 (2000)
• [Publications] 奥田司: "AML1遺伝子操作マウス"医学のあゆみ. 190・5. 323-329 (1999)
• [Publications] 奥田司: "造血初期発生制御における転写因子AML1の役割"実験医学. 17・9. 1136-1143 (1999)
• [Publications] 奥田司: "AML1遺伝子の生物学的意義"現代医療. 31・5. 1125-1134 (1999)
• [Publications] Okuda,T.: "Role of AML1 in normal and leukemic hematopoiesis.In"Molecular Target for Hematological Malignancies and Cancer"(Ed.by Niho Y.)"Kyushu University Press(Fukuoka,Japan). (印刷中) (2000)