腎障害進展機構におけるアンジオテンシン受容体拮抗薬と変換酵素阻害薬の優劣の検討

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671004
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 林 晃一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80164937)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50276250) ; 本多 正典 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20270514)
• Keywords: アンジオテンシン変換酵素阻害薬 / アンジオテンシン受容体拮抗薬 / 腎臓 / 輸入細動脈 / 輸出細動脈 / 腎血行動態

Research Abstract

腎障害の進行は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(以下、ACE-I)を用いてアンジオテンシンII(以下、AII)の生成を抑制することにより、その進行速度を遅延しうることが報告されている。さらに、近年アンジオテンシン受容体拮抗薬(以下、AIIA)が開発され、降圧薬としての有用性のみならず心不全での有用が報告された(ELITE StudyならびにELITE-II Study)。しかしながら、腎疾患におけるAIIAの有用性、ならびにACE-Iと比較して腎障害の進展抑制にどちらがより有効であるかについての結論はいまだ出されていない。昨年の研究では、ACE-I(シラザプリン)を生犬に急性投与を行い、腎組織内のキニン、NOの増加を観察した。さらに腎微小循環上、腎皮質表層の糸球体において輸出細動脈優位の拡張を観察し、この反応はキニン受容体拮抗薬でNO産生上昇の消失と血管拡張反応の減弱を見出した。一方、AIIA(E-4177)の投与では腎間質内のキニンならびにNO生成亢進は観察されなかった。この両薬剤の急性投与による反応では、正常腎においてはACE-Iの方がAIIAよりも糸球体内圧低下作用が強いのではないかと考えられた。
これらの成績を踏まえて、本年度の研究では臨床応用を視野に入れて、慢性的にACE-IあるいはAIIAを投与し、腎皮質ならびに髄質におけるブラジキニン濃度の定量を行った。対照期ならびに各薬剤投与4週後に腎組織を腎生検針を用いて採取し-80℃にて凍結保存し、後日測定を行った。その結果、急性投与で観察されたACE-Iよる腎組織内キニン濃度の上昇は、慢性投与では皮質・髄質ともに観察されなかった。さらに、AIIA投与における検討においてもブラジキニン濃度の変化は認めなかった。
以上の結果より、生犬に対してACE-IならびにAIIAの慢性投与は腎間質のブラジキニンの濃度に影響を与えないことが示唆された。この結果は、従来ACE-Iがブラジキニンを増加させAII作用抑制作用以外の付加的な作用を有するとされていたが、慢性期ではその反応が減弱あるいは消失する可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Matsuda H: "Zonal heterogeneity induced dilation in action of angiotensin-converting enzyme inhibitor on renal microcirculation:role of intrarenal bradykinin"Journal of American Society of Nephrology. 10. 2272-2282 (1999)
• [Publications] 林 晃一: "アンジオテンシンII受容体拮抗薬の臨床:腎疾患治療薬としての臨床応用の展望"日本臨床. 57(5). 164-167 (1999)
• [Publications] 林 晃一: "腎内血行動態のヘテロジェネイティ"日本臨床生理学会雑誌. 29(suppl). 51 (1999)
• [Publications] 林 晃一: "腎微小循環におけるアンジオテンシンII作用の新知見"診断と新薬. 36(3). 205-208 (1999)