成長ホルモン分泌促進ペプチドの作用機序と受容体の発現調節

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671046
• Research Institution: NIPPON MEDICAL SCHOOL
• Principal Investigator: 杉原 仁 日本医科大学, 医学部, 助教授 (60183414)
• Keywords: GH / GHRP / GHS / GHS-R / ghrelin / ACTH

Research Abstract

GHの分泌調節機序を明らかにするため、GH releasing peptide(GHRP)/GH-secretagogue(GHS)の作用機序、受容体(GHS-R)の調節機序と最近クローニングされたGHS-Rの内因性リガンド(ghrelin)のGH分泌に与える影響について観察した。1 ラットの下垂体細胞の膜分画と^<125>I-SSを用いてSSの結合実験を行った。GHRHの添加は下垂体膜と^<125>I-SSの結合に影響を与えなかったが、GHRP-2は^<125>I-SSの結合を用量依存性に抑制した。GHRPと同様にACTHは下垂体膜と^<125>I-SSの結合を抑制した。ACTHの添加はGHの分泌に影響を与えなかったが、SSによるGH分泌抑制を部分的に解除した。以上よりSSの結合を抑制するACTH,GHRPはSSのantagonistとして作用する可能性が考えられた。2 ラットの初代培養下垂体細胞を用いてGHS-R mRNAをsemiquantitative RT-PCR法により測定した。甲状腺ホルモン(T3)の添加あるいはデキサメサゾンの添加によりGHS-R mRNA量は用量依存性に、かつ時間依存性に増加し、GHRP-2の添加によりGHS-R mRNA量は減少した。in vivoの観察では、副腎摘除によりラット下垂体GHS-R mRNA量は減少し、この抑制効果はデキサメサゾンの皮下投与により解除された。ラットを72時間絶食にすると下垂体GHS-R mRNA量は増加した。GHRP-2の持続静脈内投与によりGHS-RmRNA量は減少した。以上よりGHS受容体の遺伝子発現は甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、絶食により正の調節を、GHRP-2により負の調節を受けることが明らかとなった。3 ウレタン麻酔ラットにghrelinを投与したところ用量依存性にGH分泌を促進した。ghrelinとGHRHの同時投与によりGH分泌は相乗的に増加した。この相乗作用は初代培養下垂体細胞では認められなかった。以上よりghrelinは下垂体に加えて下垂体以外にも作用することが考えられた。

Research Products

• [Publications] Tamura H,Kamegai J, et al: "Glucocorticoids regulate pituitary growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) gene expression."J Neuroendocrinology. (in press).
• [Publications] Tamura H,Sugihara H, et al: "Masculinizing effect of dihydrotestosterone on growth hormone secretion is inhibited in ovariectomized---"J Neuroendocrinology. (in press).
• [Publications] Sugihara H,Emoto N, et al: "Effect of insulin-like growth factor-I on growth hormone-releasing factor receptor expression------"Neurosci Lett. 276. 87-90 (1999)
• [Publications] Shuto Y,Nakano T, et al: "Reduced growth hormone receptormessenger ribonucleic acid in an aged man with chronic malnutrition-----"J Clin Endocrinol Metab.. 84. 2320-2323 (1999)
• [Publications] Wakabayashi I, Sugihara H, et al.: "Growth hormone secretagogues, basic findings and clinical implication (Growth hormone secretagogue influences feeding behavior in experimental animals (Elsevier Science))"Ghigo E, Boghen M, Casanueva FF, Dieguez C. 325 (1999)