トランスジェニックマウスを用いたインスリン抵抗性発症の臓器特異性の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671062
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (00209363)
• Keywords: チロシンホスファターゼ / SHP-2 / インスリン抵抗性 / トランスジェニックマウス / プロテインホスファターゼ

Research Abstract

今年度までの成果
個体レベルのインスリン抵抗性の証明
ソマトスタチンを用いた恒常血糖値法にて、Steady State Plasma Glucose値が正常マウスの約2倍とTgマウスの骨格筋にインスリン抵抗性が存在することが明かとなった。また Tgマウスの単離soleus筋および単離脂肪細胞において、2-deoxy-gluocseを用いて測定した糖取り込み能は、生理濃度のインスリン存在下で障害されていた。
各臓器におけるインスリンシグナルの障害機構
骨格筋、肝臓および脂肪細胞において、強弱の程度の差はあるものの、Tgマウスにおいて、IRS-1のリン酸化の低下、PI'3キナーゼ活性、PKB活性の低下が認められた。さらに基礎状態でのMAPキナーゼ活性の亢進とインスリンによる刺激効果の消失が認められた。また、IRS-1とSypの結合阻害が、骨格筋、肝臓、脂肪組織において認められ、これらインスリンシグナルの障害の作用点がIRS-1の近傍に存在することが示唆された。
IRS-1セリンスレオニン残基のリン酸化亢進によるインスリン抵抗性の発症機構の解明
Tgマウスにおいて認められたMAPキナーゼの活性亢進が、IRS-1蛋白のセリン・スレオニン残基のリン酸化を介して、インスリン抵抗性を来している可能性を考え、現在、プロテインホスファターゼ(PP1)のアデノウイルスを作成し、IRS-1蛋白のセリン・スレオニン残基のリン酸化を是正することで、インスリン抵抗性を改善する遺伝子治療の可能性を検討している。

Research Products

• [Publications] Maegawa H, et al: "The 3'-untranslated region polymorphism of the gene for skeletal muscle-specific glycogen-targeting subunit of protein phosphatase 1 in Japanese Type 2 diabetes mellitus"Diabetes. 48. 1469-1472 (1999)
• [Publications] Maegawa H, et al: "Expression of a dominant negative SHP-2 in transgenic mice induces insulin resistance"J. Biol. Chem.. 274. 30236-30243 (1999)