1999 Fiscal Year Annual Research Report

HB-EGF遺伝子ノックアウトマウスを用いた動脈硬化発症機序の検討

Research Project

Project/Area Number	10671065
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	乾由明大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294067)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	田村信司大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30243223) 河田純男大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90183285) 松沢佑次大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70116101) 河野憲二国立奈良先端科学技術大学院大学, 遺伝子教育研究センター, 教授 (50142005)
Keywords	HB-EGF / 動脈硬化 / 血管平滑筋細胞 / 形質変換 / 血管壁再構築3次元モデル / 内臓脂肪
Research Abstract	動脈硬化症や血管形成術後再狭窄病変の形成には血管平滑筋細胞の形質変換、分化制御の異常が重要な役割を果たしており、平滑筋細胞の形質変換を阻止し増殖を制御することはそれらの治療においても重要な課題である。本研究において私どもは血管壁再構築3次元モデルを開発し、EGF familyのひとつであるheparin-binding EGF like growth factor(HB-EGF)が血管平滑筋細胞に対してEGFよりも強大でPDGFとほぼ同程度の増殖促進作用を有することを確認した。またヒト動脈硬化巣の内膜平滑筋細胞および硬化巣直下の中膜平滑筋細胞で発現していること、さらに血管内皮損傷後再狭窄病変においてHB-EGFの遺伝子発現がPDGFやTGF-αなどの他の増殖因子に先駆け損傷2時間でおこることを示した。さらにHB-EGFは他の増殖因子の遺伝子発現を誘導することも明らかにした。これらの事実は動脈硬化症の発症において極めて早期の段階でHB-EGFが関与していることを示唆するものであり、サイトカインネットワークの発現誘導のtriggerである可能性を強く考えさせた。一方ヒトジェノム計画の一端として脂肪細胞に発現する遺伝子を検討したところ脂肪細胞はHB-EGFを合成しており流血中へ分泌していることが明らかとなった。特に皮下脂肪組織よりも内臓脂肪組織ではHB-EGF遺伝子の発現が強くまた内臓脂肪型肥満患者の血中HB-EGF濃度は高値を示した。血中HB-EGF濃度は血管病変の進行程度と相関関係があることを明らかにした。

Research Products

(9 results)

All Other

All Publications (9 results)

[Publications] Okamoto Y.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls"Horm Metab Res. (in press).
[Publications] Inoue S.: "Augmented growth response to IGF-1 via increased IRS-1 in Chinese hamster ovary cells expressing kinase-negative insulin receptors"Diabetologia. 42(6). 763-772 (1999)
[Publications] Ouchi N.: "Novel modulation for endothelial adhesion molecules: Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin"Circulation. 100(25). 2473-2476 (1999)
[Publications] Arita Y.: "Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity"Biochem Biophys Res Commun. 257(9). 79-83 (1999)
[Publications] Kayanoki Y.: "The requirement of both intracellular reactive oxygen species and intracellular calcium elevation for the induction of heparin-binding EGF-like growth factor in vascular"Biochem Biophys Res Commun. 259(1). 50-55 (1999)
[Publications] Kayanoki Y.: "Reduced nitric oxide production by L-arginine deficiency in lysinuric protein intolerance exacerbates intravascular coagulation"Metabolism. 48(9). 1136-1140 (1999)
[Publications] Kiso S.: "Effects of exogenous human heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor on DNA synthesis of hepatocytes in normal mouse liver"Biochem Biophys Res Commun. 259(3). 683-687 (1999)
[Publications] Tsushima H.: "Reduced plasma transforming growth factor-b1 levels in patients with chronic hepatitis C after interferon-a therapy: association with regression of hepatic fibrosis"J Hepatol. 30(1). 1-7 (1999)
[Publications] Kiso S.: "Expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the hepatocytes of fibrotic rat liver during hepatocarcinogenesis"J Gastroenterol Hepatol. 14(12). 1203-1209 (1999)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

HB-EGF遺伝子ノックアウトマウスを用いた動脈硬化発症機序の検討

Principal Investigator

乾 由明 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294067)

Research Products

[Publications] Okamoto Y.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls"Horm Metab Res. (in press).

[Publications] Inoue S.: "Augmented growth response to IGF-1 via increased IRS-1 in Chinese hamster ovary cells expressing kinase-negative insulin receptors"Diabetologia. 42(6). 763-772 (1999)

[Publications] Ouchi N.: "Novel modulation for endothelial adhesion molecules: Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin"Circulation. 100(25). 2473-2476 (1999)

[Publications] Arita Y.: "Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity"Biochem Biophys Res Commun. 257(9). 79-83 (1999)

[Publications] Kayanoki Y.: "The requirement of both intracellular reactive oxygen species and intracellular calcium elevation for the induction of heparin-binding EGF-like growth factor in vascular"Biochem Biophys Res Commun. 259(1). 50-55 (1999)

[Publications] Kayanoki Y.: "Reduced nitric oxide production by L-arginine deficiency in lysinuric protein intolerance exacerbates intravascular coagulation"Metabolism. 48(9). 1136-1140 (1999)

[Publications] Kiso S.: "Effects of exogenous human heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor on DNA synthesis of hepatocytes in normal mouse liver"Biochem Biophys Res Commun. 259(3). 683-687 (1999)

[Publications] Tsushima H.: "Reduced plasma transforming growth factor-b1 levels in patients with chronic hepatitis C after interferon-a therapy: association with regression of hepatic fibrosis"J Hepatol. 30(1). 1-7 (1999)

[Publications] Kiso S.: "Expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the hepatocytes of fibrotic rat liver during hepatocarcinogenesis"J Gastroenterol Hepatol. 14(12). 1203-1209 (1999)

乾由明大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294067)