泡沫化を触媒する動脈壁コレステロールエステル化酵素(ACAT)の活性調節機構

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671077
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 宮崎 章 熊本大学, 医学部, 講師 (70253721)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀内 正公 熊本大学, 医学部, 教授 (10117377)
• Keywords: ACAT / マクロファージ / 動脈硬化 / 泡沫細胞 / コレステロールエステル

Research Abstract

単球マクロファージの分化に伴うACAT-1発現誘導に関与する因子を検討した。ヒト単球白血病細胞、THP-1細胞を単球マクロファージの分化を誘導する因子として知られる1,25-ジヒドロキシビタミンD3および9-シス-レチノイン酸と保温すると、これらの因子によりACAT-1蛋白の発現が誘導されることを見いだした。ACAT活性およびACAT-1mRNAも同様に増加した。1,25-ジヒドロキシビタミンD3および9-シス-レチノイン酸によるACAT-1発現誘導はマウス腹腔マクロファージにもみられたが、ヒト肝癌由来細胞HepG2細胞、ヒト胎児腎臓由来細胞のA293細胞にはみられなかった。
THP-1細胞を1,25-ジヒドロキシビタミンD3と保温するとACAT-1の発現が増加するが、こととき3-ヒドロキシ-3-メチルコエンザイムA(HMG-CoA)還元酵素阻害剤であるセリバスタチンを同時添加しておくとACAT-1発現が抑制された。これはHMG-CoA還元酵素阻害剤のあらたな抗動脈硬化作用として注目される。
抗ヒトACAT-1抗体を用いたヒト組織の免疫組織化学的染色により、ACAT-1は、副腎皮質、卵巣顆粒膜細胞、精巣ライディッヒ細胞、などのステロイドホルモン産生細胞、肺胞マクロファージ、肝臓クッパー細胞、皮膚ランゲルハンス細胞などのマクロファージ系の細胞に高発現していることが明らかになった。抗ヒトACAT-2抗体を用いた免疫組織化学的検討により、ACAT-2はヒト小腸上皮細胞に発現していることが明らかになった。

Research Products

• [Publications] Naomi Sakashita et al.: "Localiozation of human acyl-coenzyme A:cholesterolacyltransferase-1(ACAT-1)in macrophages and various tissues."American Journal of Pathology. 156. 227-236 (2000)
• [Publications] Takeshi Biwa et al.: "Site of action of protein kinase C and phosphatidylinositol 3-Kinase are distinct in oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation."The Journal of Biological Chemistry. 275(in press). (2000)
• [Publications] 宮崎章ほか: "新規作用機序薬剤の開発動向"日本臨床. 57(12). 2842-2847 (1999)
• [Publications] 宮崎章ほか: "アシルコエンザイムA:コレステロールアシル基転移酵素(ACAT)アイソザイムとその役割"蛋白質 核酸 酵素. 44(8). 1312-1318 (1999)
• [Publications] 宮崎章ほか: "マクロファージの泡沫化"実験医学. 18(5). 625-630 (2000)