1999 Fiscal Year Annual Research Report
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10671104
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮田 哲郎 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70190791)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
多久和 陽 金沢大学, 医学部・第一生理, 教授 (60171592)
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| Keywords | アンギオテンシンII / PDGF / 内膜平滑筋細胞 |
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| Research Abstract |
本研究では,第一に,ラット頸動脈バルーン障害モデルを用いて,現在PDGFの作用を阻害すると考えられている唯一の薬品であるTrapidilを内膜肥厚形成期に投与し,内膜肥厚形成期における内因性PDGFの重要性を証明した。第二に,前述のPDGFXR遺伝子をアデノウイルスベクターに組込み(AxCAPDGFXR)、ラット頸動脈バルーン障害血管に遺伝子導入し内膜肥厚を抑制することに成功し,PDGFのなかでもPDGF-B鎖がより重要な働きをしていることを証明した。この結果は,内因性PDGF-B鎖が内膜肥厚の形成に関与していることの直接的な証明となると同時にPDGFXRが内膜肥厚の治療手段となり得ることを示し,具体的な遺伝子治療法を提示した。第三に内膜形成期におけるPDGF-B鎖の由来について検討した。障害血管内の平滑筋細胞は形質変換をおこしており、従来の培養平滑筋細胞ではおこらない反応をおこす。そこで,ラット頚動脈に内皮剥離障害を加え、形成された肥厚内膜より樹立した内膜肥厚細胞を用いてPDGF-B鎖の発現誘導を調べてみると、アンギオテンシンII(ATII)刺激によりPDGF-B鎖遺伝子の発現が著明に誘導されていることを突き止めた。内膜肥厚の形成には様々な増殖因子が複雑に関与しているが,PDGFとATIIは重要な役割を果たしているものの、両者の関連は全く不明であった。この細胞ではATII刺激によりPDGF-B遺伝子の発現が引き起こされPDGF-Bタンパクの発現を確認した。第四に,ATIIがPDGF-B鎖を遺伝子誘導する情報伝達系を解明した。特異的な受容体阻害剤を用いて、その作用がアンギオテンシンII-1型受容体を介する反応であることを明らかにした。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Y. Takuwa: "Targeting eudogenous platelet-derived growth factor B-thain by adenovirus-mediated gene transfer potently inhibits in vivo smooth muscle proliferation after arterial injury"Gene Therapy. 6. 956-965 (1999)
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[Publications] Y. Takuwa: "Inhibitory effects of Tradipil on PDGF signaling in balloon-injured rat earotid artery"Life Sciences. 65. 2791-2799 (1999)
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[Publications] Y.Takuwa: "Angiotensin II stimulates platelet-derived growth factor-b chein expression in nearborm rat vascular smooth muscle cells and neointimal cells through Ras"Grc. Res. 85. 565-574 (1999)
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[Publications] 宮田哲郎: "PDGF-Bを標的とした遺伝子導入による血管障害後の内膜肥厚に対する病態解明と治療"脈管学. 39. 231-235 (1999)
