多発性内分泌腫瘍症2型で見られる多様な病態の発症機構の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671112
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 今井 常夫 名古屋大学, 医学部, 助手 (80252245)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 雅英 名古屋大学, 医学部, 教授 (40183446) ; 舟橋 啓臣 名古屋大学, 医学部, 講師 (50135357)
• Keywords: ret proto-oncogene / MEN2A / MEN2B / Shc / PI3-k / Gab1 / GDNF / tyrasine kinase

Research Abstract

多発性内分泌腫瘍症(MEN)2型の原因遺伝子としてret遺伝子が同定されたのち、MEN2A型変異はリガンド非依存性の2量体形成を誘導することによりRet蛋白を活性化すること、MEN2B型変異は単量体のままでRet蛋白の活性化を誘導することを示してきた。変異Ret蛋白は活性化され細胞のトランスフォームを引き起こすことから、MEN2A及び2B型変異がMEN2型において甲状腺髄様癌などの腫瘍発生に第一義的な要因であると考えられる。Ret蛋白はレセプター型チロシンキナーゼのひとつで、活性化されたシグナル伝達におけるShcアダプター蛋白の役割を明らかにしてきた。さらに細胞内シグナル伝達の1つとして重要なPhosphatidylinositol 3-kinase(PI3-K)の活性化との関連をMEN2B型変異Retにおいて検討した。GDNFで刺激したRetを発現する神経芽細胞腫細胞株とMEN2A型、2B型変異Retを発現させた線維芽細胞を可溶化し、抗PI3-k(p85)で免疫沈降したところ、PI3-k(p85)とRetとの直接の結合は認められなかったが、Gab1とPI3-k(p85)との強い結合がみられた。GDNF刺激に伴いGab1のチロシンリン酸化の増加がみられ、MEN2型変異特にMEN2B型変異においてGab1の強いリン酸化を認めた。MEN2AおよびMEN2B型変異細胞におけるPI3-k活性を測定したところMEN2B型変異細胞においてMEN2A型変異細胞と比較して明らかな活性の上昇をみた。以上からRetを介するPI3-kの活性化は、Gab1を介することが明らかと考えられる。MEN2B型RetにおけるPI3-k活性の上昇がMEN2A型とのphenotypeの違いに関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] IMAI T,et al: "Surgical management of preclinical medullary thyroid carcinoma in MEN2A"Thyroidology Clinical and Experimental. 10. 143-147 (1998)
• [Publications] IMAI T,et al: "Virilizing adrenocortical adenoma"Surgery. 125. 396-402 (1999)
• [Publications] IMAI T,et al: "Laparoscopic partial adrenalectomy"Surgical Endoscopy. 13. 343-345 (1999)
• [Publications] IMAI T,et al: "A case control study of laparoscopic compared to open lateral adrenck"American J.Surgery. 178. 50-53 (1999)
• [Publications] 今井常夫: "内分泌外科の要点と盲点 褐色細胞腫"文光堂 幕内雅敏監修 小原孝男 編集. 248 (1999)