2000 Fiscal Year Annual Research Report

多発性内分泌腫瘍症2型で見られる多様な病態の発症機構の解析

Research Project

Project/Area Number	10671112
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	今井常夫名古屋大学, 医学部, 講師 (80252245)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	高橋雅英名古屋大学, 医学部, 教授 (40183446) 舟橋啓臣名古屋大学, 医学部, 講師 (50135357)
Keywords	ret遺伝子 / MEN2A / MEN2B / Shc / PI3-K / Gab1 / GDNF / MAPK
Research Abstract	神経芽細胞腫のCell lineにおいてGDNF刺激をするとRetが発現誘導される。本来ret遺伝子が発現していない線維芽細胞腫にMEN2A型変異RetとMEN2B型変異Retを発現させて神経芽細胞腫と比較した。それぞれの細胞を可溶化し、抗PI3-k(p85)で免疫沈降すると、PI3-k(p85)とRetの直接結合は認められなかったがGab1とPI3-k(p85)の強い結合がみられた。GDNF刺激に伴いGab1のチロシンリン酸化の増加がみられ、MEN2B型変異でGab1の強いリン酸化を認めた。MEN2A、MEN2B型変異細胞でPI3-k活性を測定するとMEN2B型変異細胞においてMEN2A型変異細胞と比較して明らかな活性の上昇をみた。以上の結果および過去のデータからRet蛋白はレセプター型チロシンキナーゼのひとつで活性化されたシグナル伝達においてShcアダプター蛋白が重要な役割をはたしていること、すなわちRet-Shc-Grb2の複合体がRas-MAPKの経路の活性化へつながり、Shc-Grb2-SOSの複合体がRas-MAPKシグナル経路に関わることを明らかとなった。さらに細胞内シグナル伝達の1つとして重要なPhosphatidylinositol 3-kinase(PI3-k)の活性化が関わっていることをMEN2B型変異Retにおいて明らかにした。以上からRetを介するPI3-kの活性化はGab1を介することが明らかで、MEN2B型RetにおけるPI3-k活性の上昇がMEN2A型とのphenotypeの違いに関与している可能性が示唆された。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Hayashi H et al.: "Characterization of intracellular signals via tyrosine 1062 in RET activated by glial cell-lined derived neurotrophic factor"Oncogene. 19. 4469-4475 (2000)
[Publications] Kawai K et al.: "Tissue-specific carcinogenesis in transgenic mice expressing the RET proto-oncogene with a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation"Cancer Research. 60. 5254-5260 (2000)
[Publications] Iwashita T et al.: "A two-hit model for development of multiple endocrine neoplasia type 2B by RET mutations"Biochem Biocphys Res Commun. 268. 804-808 (2000)
[Publications] Ishiguro Y et al.: "The role of amino acids surrounding tyrosine 1062 in Ret in specific binding of the Shc phosphotyrosine binding domain"Endocrinology. 140. 3992-3998 (1999)
[Publications] Murakami H et al.: "Enhanced phosphatidylinositol 3-kinase activity and high phosphorylation state of its downstream signalling molecules mediated by Ret with the MEN 2B mutation"Biochem Biophys Res Commun. 262. 68-75 (1999)
[Publications] Imai T et al.: "A case controlled study of laparoscopic compared to open lateral adrenalectomy"American J Surgery. 178. 50-53 (1999)
[Publications] 今井常夫: "内分泌外科の要点と盲点(Knack & Pitfallsシリーズ)IV 副腎.2.副腎腫瘍の診断・手術適応決定のKnack & Pitfalls.3)褐色細胞腫"文光堂. 248 (1999)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

多発性内分泌腫瘍症2型で見られる多様な病態の発症機構の解析

Principal Investigator

今井 常夫 名古屋大学, 医学部, 講師 (80252245)

Research Products

[Publications] Hayashi H et al.: "Characterization of intracellular signals via tyrosine 1062 in RET activated by glial cell-lined derived neurotrophic factor"Oncogene. 19. 4469-4475 (2000)

[Publications] Kawai K et al.: "Tissue-specific carcinogenesis in transgenic mice expressing the RET proto-oncogene with a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation"Cancer Research. 60. 5254-5260 (2000)

[Publications] Iwashita T et al.: "A two-hit model for development of multiple endocrine neoplasia type 2B by RET mutations"Biochem Biocphys Res Commun. 268. 804-808 (2000)

[Publications] Ishiguro Y et al.: "The role of amino acids surrounding tyrosine 1062 in Ret in specific binding of the Shc phosphotyrosine binding domain"Endocrinology. 140. 3992-3998 (1999)

[Publications] Murakami H et al.: "Enhanced phosphatidylinositol 3-kinase activity and high phosphorylation state of its downstream signalling molecules mediated by Ret with the MEN 2B mutation"Biochem Biophys Res Commun. 262. 68-75 (1999)

[Publications] Imai T et al.: "A case controlled study of laparoscopic compared to open lateral adrenalectomy"American J Surgery. 178. 50-53 (1999)

[Publications] 今井常夫: "内分泌外科の要点と盲点(Knack & Pitfallsシリーズ)IV 副腎.2.副腎腫瘍の診断・手術適応決定のKnack & Pitfalls.3)褐色細胞腫"文光堂. 248 (1999)

今井常夫名古屋大学, 医学部, 講師 (80252245)