1999 Fiscal Year Annual Research Report
モノメチル化剤誘発大腸癌におけるリトコール酸の促進機構に関する研究
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10671173
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
神谷 順一 名古屋大学, 医学部, 講師 (70194975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
湯浅 典博 名古屋大学, 医学部, 助手 (00303610)
梛野 正人 名古屋大学, 医学部, 講師 (20237564)
二村 雄次 名古屋大学, 医学部, 教授 (80126888)
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| Keywords | 胆汁酸 / 大腸発癌 / 促進剤 / アルキル化剤 / リトコール酸 / DNAポリメラーゼβ / 塩基除去修復系 / 阻害剤 |
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| Research Abstract |
1.in vitroでリトコール酸を含む17種類の胆汁酸の真核細胞DNAポリメラーゼα,β,γ,δ及びεに対する阻害活性の有無について酵素学的に検討し次の結果を得た。リトコール酸とその誘導体のみがDNAポリメラーゼ阻害活性を示した。リトコール酸のDNAポリメラーゼβに対する阻害活性が最強であり阻害剤定数は10μMであり、鋳型DNAと非競合阻害基質と競合阻害を示した。胆汁酸のステロール骨格のC-7とC-12の化学構造が重要であった。DNA複製阻害の観点からはリトコール酸は複製系酵素であるDNAポリメラーゼαに対しては中等度の阻害活性を示し、DNAポリメラーゼδに対しては阻害活性を示さなかった。また複製あるいは修復(紫外線照射後のヌクレオチド除去修復)で働くDNAポリメラーゼεに対しては弱い阻害活性を示すのみであった。またミトコンドリアDNA複製酵素であるDNAポリメラーゼγに対しては弱い阻害活性を示すのみであった。
2.培養細胞系(K562細胞)でモノメチル化剤投与後あるいは紫外線照射後、胆汁酸を追加し細胞障害を増強するか否かを検討し次の結果を得た。リトコール酸は紫外線照射による細胞障害を増強しなかったが、モノメチル化剤のひとつであるメチルメタンスルホン酸の細胞障害を弱いながら増強した。このことはin vitroでリトコール酸がDNAポリメラーゼβに対し強い阻害活性を示し、DNAポリメラーゼεに対しては強い阻害活性を示さないことと矛盾しない結果であった。
1.2の結果よりリトコール酸はDNAのモノメチル化障害の修復経路のひとつである塩基除去修復系で働くDNAポリメラーゼβを阻害することによって、アルキル化剤によって誘発された大腸発癌を促進する可能性が示唆された。
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[Publications] Takeuchi E: "Ligation of portal vein branch induces DNA polymerases α,δ,and ε in nonligated lobes."Surg Res. 65. 15-24 (1996)
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[Publications] Takeuchi E: "Research review : DNA polymerases as molecular markers of the regenerating capacity of hepatocytes."J.Hep Bil Pancr Surg. 4. 254-262 (1997)
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[Publications] Ogawa A: "Sulfated glycoglycerolipid from archaebacterium inhibits eukaryotic DNA polymerasea α,β and retrovial reverse transcriptase and affects the methyl melhanesulfonale cytotoxicity"Int J Cancer. 76. 512-518 (1998)
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[Publications] Ogawa A: "Lithocholic acid,a putative tumor promoter,inhibits mammalian DNA polymerase β."Jpn.J.Cancer Res. 89. 1154-1159 (1998)
