マトリックス分解酵素阻害剤による癌転移抑制に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671216
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 大谷 吉秀 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20168983)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 亀山 香織 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10245467)
• Keywords: 胃癌 / 腹膜播種 / 転移 / 浸潤 / マトリックス分解酵素 / MMP / 消化器癌 / 腫瘍

Research Abstract

胃癌に代表される消化器癌の治療成績は早期発見率の増加、集学的治療の進歩により向上したが、進行癌の治療成績は必ずしも満足できるものではない.とくに胃癌における予後因子として腹膜播種性転移は重要であり、手術時に腹膜播種陽性例の1年生存率は20%以下である.一方、癌が浸潤・転移する際の主病巣周囲の細胞外マトリックスや基底膜の破壊は重要なステップであることが知られている.私共はこの点に注目し、ヒト消化器癌組織中のマトリックス分解酵素(matrix metalloprotcinase:MMP)が癌の生物学的悪性度と密接な関連があることを明らかにしてきた.
MMPによる細胞外マトリックスの破壊の阻止が癌細胞の進展の抑制につながると推測され、本研究を計画した.合成MMP阻害剤であるR-94138は新しい概念に基づいた癌治療が可能であり、その転移抑制効果をヌードマウス腹膜転移モデルを用いて検討した.さらに臨床応用にむけて至適投与法を検討した.
1. ヌードマウス腹膜播種転移モデル
ヌードマウスにヒト胃癌株TMK-1(広島大学第1病理学教室由来)を106個腹腔内投与し、経時的に犠牲死させ腹膜播種結節数を肉眼的に測定した.その結果、5週目が判定に適していることが明らかになった.
2. R-94138投与実験
ヌードマウスにTMK-1を腹腔内投与後、1週目からR-94138(30mg/kg)を連続5日間腹腔内投与し、その効果を判定した.その結果、コントロールに比べ有意に腹膜播種形成の抑制を認めた.
3. R-94138のMMP活性抑制効果
胃癌細胞株TMK-1およびヒト線維芽細胞で産生されるMMPのR-94138による活性抑制効果をgelatin zymographyを用いて確認した.

Research Products

• [Publications] Igarashi N,Kubota T,Otani Y,et al.: "Preventive effect of matrix metalloproteinase inhibitor, R-94138, in combination with mitomycin C of cisplatin on peritoneal dissemination of human gastric cancer cell line TMK-1 in nude mice." Jpn J Cancer Res. 90・1. 116-121 (1997)
• [Publications] 大谷吉秀ほか: "消化器癌の浸潤転移における間葉系細胞の重要性-細胞外マトリックス破壊からみて" 日消外会誌. 31・4. 990-994 (1998)
• [Publications] 大谷吉秀ほか: "Matrix metalloproteinase(MMP)の研究および臨床の現状" 癌と化学療法. 25・7. 957-964 (1998)