免疫抑制剤FK506(tacrolimus)による脳損傷後の脳内遺伝子発現の変化,アポトーシス抑制効果の分子生物学的解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671312
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 松本 隆 名古屋市立大学, 医学部, 講師 (50199676)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 泰治 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60094364) ; 岩田 明 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (90275131) ; 相原 徳孝 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (00264739) ; 真砂 敦夫 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (70209419) ; 山田 和雄 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (90150341)
• Keywords: FK506 / APP / diffuse axonal injury / immediate early gene / apoptosis

Research Abstract

セリン/スレオニンフォスファターゼであるcalcineurinはT細胞活性化に関与し、免疫細胞の分化・発達、免疫系疾患の病態に重要な役割を果たしている。FK506(tacrolimus)は新しい免疫抑制剤として臓器移植において臓器生着率向上に多大な貢献をしているが、その免疫抑制効果はFK506がimmunophilinと結合後、さらにcalcineurinと複合体を形成しcalcineurin活性が抑制されることによるとされている。calcineurinは中枢神経系特に海馬、線条体、大脳皮質にも多く分布しており、一方FK506にはグルタミン酸毒性、局所脳虚血、一過性全脳虚血に対する神経保護作用があることが近年報告されてきている。また、calcineurin活性化型遺伝子を導入した細胞において血清除去下では著明なアポトーシスが誘導され、そのアポトーシスはBc1-2との直接接合により抑制されることが報告された。これらから、種々の脳損傷後に起こってくるアポトーシスにもcalcineurinが関与している可能性があると考えた。そこで現在、calcineurin inhibitorであるFK506投与による脳損傷後のimmediate early genes,アポトーシス関連遺伝子,APP(amyloid precursor protein)の発現への影響をdiffuse axonal injury model(rat)を用いて検討している。始めに急性期におけるFK506投与群とプラセボ投与群との間でのAPPの発現の違いを検討したが、明らかに有意な発現の差は認められなかった。今後同様の実験を亜急性期、慢性期において続けると同時に、immediate early genes,アポトーシス関連遺伝子の発現の変化も同様のモデルを用い行っていく予定である。

Research Products

• [Publications] Matsumoto T, Masago A: "Expression of immediare early gene c-fos in rat brain following increased ihtracranial pressure." Acta Neurochirurvgia. 71. 195-199 (1998)
• [Publications] Matsumoto T, Nakatsuka M: "Damage of the dentate gyrus in hydrocephalicrat." Advance in Neurotrauma Research. 9. 13-17 (1998)
• [Publications] Katano H, Masago A: "Marked alteration of c-fos and c-jun but not hsp 70 messengor RNA expression in rat brain after cold-indued trouma : An in situ hybridization study" Restorative Neurology and Neuroscience. 11. 153-160 (1997)
• [Publications] Katano H, Masago A: "Differential induction of immediate early gene mRNAs following cryogenic and impact trauma with/without craniotomy in rats." Brain Research. 800. 69-77 (1998)