全身麻酔薬のグルタミン酸受容体チャネルに対する分子的作用機構:サブユニット上の作用部位同定およびノックアウトマウスにおける作用解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671407
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 飛田 俊幸 新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (80262442)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325)
• Keywords: 全身麻酔薬 / グルタミン酸受容体チャネル / サブユニット / 部位特異的変異導入法 / ノックアウトマウス

Research Abstract

グルタミン酸受容体チャネルは、高等動物の中枢神経系における速い興奮性シナプス伝達の大部分を担っていることから、特にその生理的意義は大きい。近年の研究により全身麻酔や鎮静作用の機序にグルタミン酸受容体チャネルの抑制が関与することが指摘されている。
ブチロフェノン系鎮静薬のグルタミン酸受容体に対する作用を検索した結果、ハロペリドール、ドロペリドール,スピペロンは、グルタミン酸受容体チャネルの中で、NMDA受容体チャネルを選択的に抑制することを見いだした.さらに、その抑制作用はε2/ζ1から構成されるチャネルに対して特異的であり、ε1/ζ1・ε3/ζ1、ε4/ζ1チャネルのブチロフェノン系薬剤に対する感受性は100倍以上低いことが明らかとなった.さらに、サブユニット上の作用部位を同定するために、ε2およびζ1サブユニットの変異体を解析した結果、ζ1サブユニットの2番目の疎水性膜通過領域に存在するアスパラギン残基がハロペリドールの抑制作用に重要であることを見いだした.この部位は、Mg^<2+>ブロックや解離性麻酔薬の作用部位と一部重複している。
これらの結果から、ハロペリドールの鎮静作用にNMDA受容体チャネルの抑制が関与すること、およびブチロフェノン系鎮静薬がNMDA受容体チャネルサブユニット上の特異的な部位を認識することが示唆された。特にサブユニット特異性は,選択制の高い、副作用の少ないNMDA受容体チャネル作用薬開発に貢献すると考えられる。

Research Products

• [Publications] Yamakura,T.: "Sensitivity of the N-methyl-D-aspartate rceptor channel to butyrophenones is dependent on the ε2 subunit." Neuropharmacology. 37. 709-717 (1998)
• [Publications] Watanabe,M.: "Selective scarcity of NMDA receptor channel subunits in the stratum lucidum(mossy fibre-recipient layer)of the mouse hippocampal CA3 subfield." Eur.J.Neurosci.10. 478-487 (1998)