全身麻酔薬のグルタミン酸受容体チャネルに対する分子的作用機構:サブユニット上の作用部位同定およびノックアウトマウスにおける作用解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671407
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 飛田 俊幸 新潟大学, 医学部・附属病院, 助手 (80262442)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325)
• Keywords: 全身麻酔薬 / 麻薬 / グルタミン酸受容体チャネル / サブユニット / 部位特異的変異導入法 / ノックアウトマウス

Research Abstract

グルタミン酸受容体チャネルは、高等動物の中枢神経系における速い興奮性シナプス伝達の大部分を担っていることから、特にその生理的意義は大きい。近年の研究により全身麻酔薬や鎮痛薬の作用機序にグルタミン酸受容体チャネルの抑制が関与することが指摘されている。
麻薬のグルタミン酸受容体チャネルに対する作用を検索した結果、高濃度のモルヒネ、メベリジン、コデイン、フェンタニール、ナロキソンは、グルタミン酸受容体チャネルの中で、NMDA受容体チャネルを選択的に直接抑制することを見い出した。この抑制作用には膜電位依存性が認められることより、チャネルブロック機序が関与することが示唆された。サブユニット上の作用部位を同定するために、ε2およびζ1サブユニットの変異体を解析した結果、ζ1サブユニットの2番目の疎水性領域に存在するアスパラギン残基が麻薬の抑制作用に重要であることを見い出した。この部位は、Mg^<2+>ブロックや解離性麻酔薬の作用部位と一部重複している。
これらの結果から、硬膜外鎮痛時に脳脊髄液中で認められる濃度の麻薬が、NMDA受容体チャネルを直接抑制し得ること、さらにその作用機序としてMg^<2+>や解離性麻酔薬の作用部位と重複する部位でのチャネルブロック機序が関与することが示唆された。NMDA受容体チャネルは麻薬耐性や神経因性疼痛の機序に関与することから、麻薬のNMDA受容体チャネル抑制作用は臨床的に有利な作用であると考えられ、本知見はより有用な麻薬の開発に貢献すると考えられる。

Research Products

• [Publications] Hashimoto K: "Impairment of AMPA receptor function in cerebellar granule cells of ataxic mutant mouse stargazer"The Journal of Neuroscience. 19. 6027-6036 (1999)
• [Publications] Minami T: "Involvement of primary afferent C-fibres in touch-evoked pain (allodynia) induced by prostaglandin E2"European Journal of Neuroscience. 11. 1849-1856 (1999)
• [Publications] Yamakura T: "Direct inhibition of the N-methyl-D-aspartate receptor channel by high concentrations of opioids"Anesthesiology. 91. 1053-1063 (1999)