全身麻酔薬のグルタミン酸受容体チャネルに対する分子的作用機構:サブユニット上の作用部位同定およびノックアウトマウスにおける作用解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671407
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 渋江 智栄子 新潟大学, 医学部・附属病院, 助手 (90303148)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325)
• Keywords: 全身麻酔薬 / グルタミン酸受容体 / NMDA受容体 / 分子生物学 / 部位特異的変異導入 / ノックアウトマウス

Research Abstract

解離性麻酔薬のケタミンはグルタミン酸受容体チャネルの中でNMDA受容体チャネルを選択的に抑制する。NMDA受容体チャネルのケタミンに対する感受性は光学異性体によって違いが認められ、R(-)-ケタミンより麻酔、鎮痛作用の強いS(+)-ケタミンは、NMDA受容体チャネル抑制作用もR(-)-ケタミンより強いことが示された。これらのことから、ケタミンの麻酔、鎮痛作用発現機序にNMDA受容体の抑制が関与していることが示唆された。そこで、ケタミンの麻酔作用機序におけるNMDA受容体の役割を明らかにする目的で、ε1サブユニット欠失マウスにおける、ケタミンの麻酔作用を解析した。60mg/kgのケタミンを腹腔内投与後は、野生型と欠損型ともに立ち直り反射に影響は認められなかったが、80mg/kgのケタミン投与により野生型は立ち直り反射消失時間が、240±42秒であったのに対し、欠損型では23±23秒と有意に短縮していた。このことから、ケタミンによる麻酔作用の発現にε1サブユニットから構成されるNMDA受容体の関与が示唆された。
また、ケタミンの鎮痛作用におけるNMDA受容体の役割を明らかにするために、野生型と欠損型マウスにおいて、tail-flickテストおよびhind-paw withdrawal反応での逃避反応潜時を測定した。野生型および欠損型マウスともに、ケタミン200mg/kgまでの投与において、これらの逃避反応潜時に変化は認められなかった。すなわち、これらの鎮痛効果判定試験では、マウスにおけるケタミンの鎮痛効果を評価し得なかったと考えられた。ケタミンは臨床麻酔において強力な鎮痛作用を有することが知られているので、これらの結果は、従来の実験動物における鎮痛効果判定試験を再評価する必要性を示唆していると考えられる。

Research Products

• [Publications] Shibue C, et al.: "Burst suppression ratio may be a reliable parameter in assessment of the depth of anesthesia with propofol using processed-EEG monitor"Anesthesiology. 93(3A). A312 (2000)
• [Publications] 渋江智栄子 ら: "プロポフォール緩徐導入法は導入時の血圧低下を起こしにくい"J Anesth. 14(Suppl). 45 (2000)
• [Publications] Endoh H, et al.: "The effects of nicardipine on dynamic cerebral auroregulation in parients anesthetized with propofol and fentanvl"Anesth Analg. 91. 642-6 (2000)
• [Publications] Yamakura T, et al.: "N-methyl-D-aspartate receptor channel block by meperidine is dependent on extracellular pH"Anesth Analg. 90. 928-932 (2000)
• [Publications] Yamakura T, et al.: "The stereoselective effects of ketamine isomers on heteromeric N-methyl-D-aspartate receptor channels"Anesth Analg. 91. 225-229 (2000)
• [Publications] Tanaka J, et al.: "Gq protein α subunits Gαq and Gαl1 are localized at postsynaptic extra-junctional membrane of cerebellar Purkinje cells and hippocampal pyramidal cells"Eur J Neurosci. 12. 781-792 (2000)
• [Publications] Minami T, et al.: "Characterization of nociceptin/orphanin FQ-induced pain responses in conscious mice : Neonatal caosaicin treatment and N-methyl-D-aspartate receptor GluRε subunit knockout mice"Neuroscience. 97. 133-142 (2000)
• [Publications] Ito I, et al.: "Input-specific targeting of NMDA receptor subtypes at mouse hippocampal CA3 pyramidal neuron synapses"Neuropharmacology. 39. 943-951 (2000)