蛋白脱リン酸化酵素阻害剤dysidiolideの不斉合成と活性構造の探索

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10671984
• Research Institution: NARA INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY
• Principal Investigator: 白井 隆一 奈良先端科学技術大学院大学, 物質科学教育研究センター, 助教授 (80183838)
• Keywords: dysidiolide / セスタテルペン / cdc25A / dualフォスファターゼ / 細胞周期 / 不斉全合成 / Diels-Alder反応 / 構造活性相関

Research Abstract

新規セスタテルペンdysidiolideは細胞周期制御に関与する脱リン酸化酵素cdc25Aを特異的に阻害し細胞周期をG1/S,G2/Mの2箇所で停止させ、A-549ヒト肺癌細胞系、p388ネズミ白血病細胞系の増殖をそれぞれIC_<50>4.7μM、1.5μMで抑制する。cdc25Aは細胞周期のG1期からS期への移行に関与するcdk2-サイクリンAコンプレックスとG2期からM期への移行に関与するcdc2-サイクリンBコンプレックスの15番目チロシン残基と14番目スレオニン残基のdualフォスファターゼで、脱リン酸化によりコンプレックスが活性化され細胞周期の進行を促進する。癌細胞ではこれら細胞周期進行を促進するG1,Mサイクリン、cdk,cdc2の異常発現が確認されており、これらコンプレックスを活性化するcdc25Aを特異的に阻害するdysidiolideは抗癌剤のリードとして極めて重要である。
本研究の現在までの進捗状況は極めて順調であり、dysidiolideの国内初の不斉全合成に成功した。さらにその方法論に基づいて各種立体異性体をも合成し、dysidiolideよりも強力な新規cdc25A阻害剤の創出に成功した。その一方で、ビタミンD3骨格の活用にも積極的に取り組み、dysidiolideのヒドロキシブテノリド部分を単純な脂肪酸で置換したものにも強力なcdc25A阻害活性があることを見いだした。現在もより優れたcdc24A阻害剤の開発を目指し、ビタミンD3骨格とヒドロキシブテノリドの融合による新たな化合物群の創成を精力的に行っている。

Research Products

• [Publications] Masato Takahashi: "Concise asymmetric synthesis of dysidiolide"Tetrahedron Letters. 41・3. 2111-2114 (2000)
• [Publications] Kosuke Dodo: "Synthesis of a novel class of CDC25A inhibitors from vitamin D3"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10・7. 615-617 (2000)
• [Publications] Masato Takahashi: "Synthesis of the novel analogues of dysidiolide and their structure-activity relationship"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10・22. 2571-2574 (2000)