新しいタイプのジフルオロホスホン酸誘導体の合成と生物活性評価

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10672001
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 横松 力 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (70158369)
• Keywords: プリンヌクレオシドホスホリラーゼ / プロテインチロシンホスファターゼ / 阻害薬 / ジフルオロホスホン酸 / 構造活性相関

Research Abstract

1. プリンヌクレオチドホスホリラーゼ(PNP)阻害薬の合成と活性評価:PNPは、inosineなどのプリンヌクレオシドをリボース-1-リン酸とプリンに可逆的に分解する酵素である。PNP阻害薬は、T-細胞白血病などの細胞性免疫の不全により引き起こされる疾患の特異的な治療薬としての利用が期待されている。無機リン酸のミミックとなる「CF_2P(O)(OH)_2」とグアニンあるいはヒポキサンチンを二重結合やシクロプロパン環を含むアルキルスペーサーで連結した数種類の新規ヌクレオチドアナログを合成した。これらのヌクレオチドアナログは、ヒト赤血球由来PNPよりも微生物由来PNPに対して興味深い阻害活性プロファイルを示し、種選択的PNP阻害薬を見いだすためのリード化合物となることが示唆された。
2. 低分子量型プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)阻害薬の合成と活性評価:PTPは、細胞内情報伝達系で細胞の増殖などに関与する酵素であり、細胞の恒常性を維持するうえで重要な役割を担う。PTP阻害薬は、細胞内情報伝達系の詳細を明らかとするための生化学的toolとなり、新しいタイプの抗がん剤を見いだすためのリード化合物となり得る。フェニルホスフェートのエステル酸素を「CF_2」で置き換えた安定類縁体(ジフロロベンジルホスホン酸)の新規合成法を開発した。この合成法を活用して、芳香核上に様々な置換基を有するジフルオロペンジルホスホン酸誘導体を簡便に合成した。これらの類縁体のヒトPTP-1Bに対する構造活性相関を検討した結果から、メタ位にエチニル基を導入したジフルオロベンジルホスホン酸誘導体が、既存の低分子量型PTP阻害薬の一つである2-ナフチルジフルオロメチルホスホン酸の約36倍の阻害活性を示すことが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Tsutomu Yokomatsu: "Enzymatic Desymmetrization of Prochiral 2-Benzyl-1,3-propanediol Derivatives:A Practical Chemoenzymatic Synthesis of Novel Phosphorylated Tyrosine Analogues" Tetrahedron. 54. 9341-9356 (1998)
• [Publications] Tutomu,Yokomatsu: "Synthesis of 1,1-Difluoro-5-(1H-9-purinyl)-2-pentenylphosphonic Acids and the Related Methano Analogues. Remarkable Effect of the Nucleobases and the Cyclopropane Rings on Inhibitory Activity toward Purine Nucleoside Phosphorylase." Bioorg.Med.Chem.6(12). 2495-2505 (1998)
• [Publications] Tutomu,Yokomatsu: "Synthesis and Biological Evaluation of α,α-Difluorobenzylphosphonic Acid Derivatives as Small Molecular Inhibitors of Protein-tyrosine Phosphatase 1B." Bioorg.Med.Chem.Lett.9(4). 529-532 (1999)