高血圧発症過程における血管壁プロテアソームの機能的役割

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10672075
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 高岡 昌徳 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (50140231)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松村 靖夫 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (40140230)
• Keywords: プロテアソーム / プロテアソーム阻害薬 / デオキシコルチコステロン / 高血圧 / エンドセリン

Research Abstract

血管肥厚病変を伴う実験的高血圧モデルとして、deoxycorticosterone acetate(DOCA)-食塩高血圧ラットを用い、本モデルにおける高血圧発症に対するプロテアソームの役割につい調べた。DOCA-食塩処置により、血圧の上昇に伴って、胸部大動脈重量、左心室ならびに臓の体重当たりの重量が増加し、心、血管及び賢肥大が確認された。同時に、各組織のプテアソーム活性及び含量を測定すると、血管においてのみ本酵素の活性及び含量が対照群(sham群)に比して有意に増加していた。また、DOCA-食塩処置による血圧の上昇と血管プロアソーム動態の間に正の相関性を認めた。次に、プロテアソーム阻害薬であるPSI(N-ben-yloxycarbonyl-Ile-Glu(0-t-Bu)-Ala-leucinal)をDOCA-食塩高血圧ラットに連続皮下投与て血圧に対する影響を調べた。血圧上昇の開始直後からPSIを連続投与すると、DOCA-塩による高血圧の進展を有意に抑制した。また、PSI投与により、DOCA-食塩高血圧ラット血管プロテアソーム活性及び含量はsham群と同程度まで抑制された。さらに、病理組織学所見より、DOCA-食塩処置群でみられた血管壁の肥厚形成もPSI投与により有意に抑制れた。そこで、DOCA-食塩による高血圧及び心血管肥厚の発症の一因と考えられる血管のンドセリン(ET)-1産生に対するPSIの影響についても検討を加えた。DOCA-食塩処置にり血管のET-1産生は亢進していたが、PSI投与によりsham群と同程度まで有意に抑された。さらに、血管のET-1量とプロテアソーム活性及び含量の間に正の相関性が認めらた。
以上、DOCA-食塩高血圧ラットでは血圧上昇と相関して血管のプロテアソーム産生が亢進し高血圧及び血管肥厚の発症に関与していることを認めた。また、PSIの抗高血圧作用及び肥厚形成抑制作用の一部に血管におけるET-1産生抑制作用が関与している可能性が考えられる。

Research Products

• [Publications] Masanori Takaoka: "Antihypertensive effect of a proteasome inhibitor on DOCA-salt hypertensive rats" Life Sci.,. 63・4. PL65-PL70 (1998)
• [Publications] Hisako Okamoto: "A proteasome inhibitor lessens the increased aortic endothelin-1 content in deoxycorticosterone-salt hypertensive rats" Eur.J.Pharmacol.350. R11-R12 (1998)