高血圧治療薬のPK-PD解析とその相互作用に関する速度論的研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10672096
• Research Institution: Niigata College of Pharmacy
• Principal Investigator: 佐藤 眞治 新潟薬科大学, 薬学部, 助手 (70211943)
• Keywords: PK-PD解析 / 血圧降下作用 / 血圧調節機構 / 相互作用 / ベラパミル / カルベジロール / カテコールアミン / ラット

Research Abstract

本研究は、作用機構の異なる種々の高血圧治療薬の降圧効果と体内動態を定量的に関連付けること、およびそれらの薬物を併用投与した場合の薬動学的薬力学的相互作用を定量的に説明することを目的にして行われた。実験動物として自然発症高血圧ラットと正常血圧ラットを用い、カルシウムチャンネル遮断薬のベラパミルおよびα-β-遮断作用を併せ持つカルベジロールについて検討を行った。その結果、薬物の体内動態と血圧降下作用には時間的なズレが認められ、正常血圧ラットの場合時計回りのヒステリシスが、高血圧ラットの場合反時計回りのヒステリシスが認められることが判明した。これらの結果は、病態時において薬効発現が全く異なることを意味しており、薬物の体内動態と血圧降下作用を定量的に関連付けるためには、血圧調節機構の働きを含んだ解析が必須であることを強く示唆する結果であった。そこで、血圧調節機構の働きを反映すると考えられる血漿中カテコールアミンの変動について検討を行った。その結果、薬物投与後の血漿中ノルアドレナリン濃度が有意に上昇することが判明し、薬物の降圧作用に対する血圧調節(ネガティブフィードバック)機構の存在を実証することができた。今後更に、血圧調節機構を含んだ単純な血圧調節系モデルを構築し、構築した血圧調節系モデルを用いて薬物の体内動態と血圧降下作用を定量的に関連付け、それらの薬動学的薬力学的相互作用について検討を行う予定である。